E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Adult Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) |
Erwachsene Patienten mit rezidiviertem/refraktärem, diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Rapidly progressing lymph gland cancer |
Rasch fortschreitender Lymphdrüsenkrebs |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10012821 |
E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10012822 |
E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma refractory |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate efficacy of blinatumomab in patients with relapsed/refractory DLBCL |
Untersuchung der Wirksamkeit von Blinatumomab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem DLBCL |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate safety and tolerability and further efficacy-related endpoints of blinatumomab in patients with relapsed/refractory DLBCL
- To evaluate pharmacodynamics, pharmacokinetics, and immunogenicity |
- Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit und weitere Wirksamkeitsendpunkte in Bezug auf Blinatumomab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem DLBCL
- Untersuchung der Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Immunogenität |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) who
- are refractory to first or later treatment or
- have a first relapse or later relapse not eligible for auto-HSCT or
- relapsed post-autologous HSCT
2. ECOG performance status ≤ 2
3. Age ≥ 18 years
4. Life expectancy of ≥ 12 weeks
5. Ability to understand and willingness to sign a written informed consent
6. Signed and dated written informed consent is available
7. Cerebrospinal fluid (CSF) free of infiltration by DLBCL |
1. Patienten mit diffusem, großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) die:
- refraktär auf die Erstbehandlung oder spätere Behandlung sind oder
- ein erstes oder späteres Rezidiv haben und nicht geeignet sind für eine auto-HSCT oder
- rezidivierten nach einer auto-HSCT
2. ECOG Performance Status ≤ 2
3. Alter ≥ 18 Jahre
4. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
5. In der Lage und willens, eine schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben
6. Vorhandensein einer unterzeichneten und datierten Patienteninformation/Einwilligungserklärung
7. Keine Infiltration im Liquor durch DLBCL |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History or presence of clinically relevant CNS pathology as epilepsy, seizure, paresis, aphasia, stroke, severe brain injuries, dementia, Parkinson’s disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, psychosis
2. Current infiltration of cerebrospinal fluid by DLBCL
3. History of autoimmune disease with potential CNS involvement or current autoimmune disease
4. Autologous HSCT within six weeks prior to start of blinatumomab treatment
5. Prior allogeneic HSCT
6. Cancer chemotherapy within two weeks prior to start of blinatumomab treatment
7. Radiotherapy within four weeks prior to start of blinatumomab treatment
8. Immunotherapy (e.g., rituximab) within four weeks prior to start of blinatumomab treatment
9. Any investigational anti-lymphoma product within four weeks prior to start of blinatumomab treatment
10. Treatment with any other investigational product after signature of informed consent
11. Known hypersensitivity to immunoglobulins or to any other component of the study drug formulation
12. Abnormal laboratory values as defined below:
- AST (SGOT) and/or ALT (SGPT) and/or AP ≥ 5 x upper limit of normal (ULN) (if not lymphoma related)
- Total bilirubin ≥ 1.5 x ULN (unless related to Gilbert’s or Meulengracht disease)
- Creatinine clearance < 50 ml/min (calculated by Cockroft-Gault equation)
- Hb ≤ 9 g/dl
- Platelet count < 50,000/μl
13. History of malignancy other than NHL within five years prior to start of blinatumomab treatment with the exception of basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma “in situ” of the cervix
14. Active uncontrolled infection, any other concurrent disease or medical condition that is deemed to interfere with the conduct of the study as judged by the investigator
15. Infection with human immunodeficiency virus (HIV) or chronic infection with hepatitis B virus (HBsAg positive) or hepatitis C virus (anti-HCV positive)
16. Pregnant or nursing women
17. Women of childbearing potential not willing to use an effective form of contraception during participation in the study and at least three months thereafter. Male patients not willing to ensure not to beget a child during participation in the study and at least three months thereafter
18. Previous treatment with blinatumomab
19. Presence of human anti-murine antibodies (HAMA) at screening |
1. In der Vorgeschichte bekannte oder bestehende klinisch relevante Störungen des zentralen Nervensystems wie Epilepsie, Krampfanfälle, Lähmungen, Sprachstörungen, Gehirnschlag, ernsthafte Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson, Erkrankung des Kleinhirns, hirnorganisches Psychosyndrom, Psychosen
2. Bestehende Infiltration des Liquors durch DLBCL
3. Bestehende Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit möglicher ZNS-Beteiligung
4. Autologe HSCT innerhalb von sechs Wochen vor Start der Blinatumomabbehandlung
5. Frühere allogene HSCT
6. Krebs-Chemotherapie innerhalb von 6 Wochen vor Start der Blinatumomabbehandlung
7. Radiotherapie innerhalb von 4 Wochen vor Start der Blinatumomabbehandlung
8. Immuntherapie (z.B. Rituximab) innerhalb von 4 Wochen vor Start der Blinatumomabbehandlung
9. Anwendung eines Studienpräparates gegen Lymphom innerhalb von 4 Wochen vor Start der Blinatumomabbehandlung
10. Behandlung mit irgendeinem anderen Prüfpräparat nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung für diese Studie
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline oder eine andere Komponente des Prüfpräparats
12. Abnorme Laborwerte, wie nachfolgend definiert:
a. AST (SGOT) und/oder ALT (SGPT) und/oder AP ≥ 5 x oberer Normalwert (ULN) (falls nicht durch das Lymphom bedingt)
b. Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN (falls nicht durch Gilbert‘s oder Meulengracht Erkrankung bedingt)
c. Creatinine Clearance < 50 ml/min (kalkuliert mittels Cockroft-Gault Formel)
d. Hb ≤ 9 g/dl
e. Thrombozyten < 50.000/μl
13. Vorgeschichte einer malignen Erkrankung außer NHL, innerhalb von fünf Jahren vor Blinatumomabbehandlung, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelzellkarzinom der Haut oder „in situ“ Zervixkarzinom
14. Aktive unkontrollierte Infektion oder andere Begleiterkrankung oder medizinischer Zustand, die nach Ansicht des Prüfarztes eine negative Auswirkung auf die Studiendurchführung haben könnten
15. Infektion mit dem “Human Immunodeficiency Virus” (HIV) oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HbsAg-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (anti-HCV-positiv)
16. Schwangere oder stillende Frauen
17. Gebärfähige Frauen, die nicht gewillt sind, eine effektive Verhütungsmethode während der Studiendauer und mindestens 3 Monate danach anzuwenden oder männliche Patienten, die nicht gewillt sind, eine effektive Verhütung während der Studie und mindestens 3 Monate danach sicherzustellen
18. Frühere Behandlung mit Blinatumomab
19. Humane Anti-Maus Antikörper (HAMA) beim Screening |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall response rate (ORR) according to Cheson criteria (Cheson et al., 2007) |
Gesamte Remissionsrate (ORR) gemäß Cheson Kriterien (Cheson et al.,2007) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Response to therapy will be assessed 2 weeks after the end of the initial blinatumomab cycle (treatment duration up to 8 weeks), and thereafter approximately every 3 months for the follow-up period until PD or 24 months after first response assessment after first cycle of blinatumomab. |
Das Ansprechen auf die Therapie wird 2 Wochen nach dem Ende des initialen Blinatumomabzyklus untersucht werden (Behandlungsdauer bis zu 8 Wochen) und danach alle drei Monate in der Follow-up Periode bis zur Progression der Erkrankung (PD) oder 24 Monate nach der ersten Untersuchung auf das Ansprechen nach dem ersten Blinatumomab Zyklus. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Complete response (CR) rate according to Cheson criteria
2. Partial response (PR) rate according to Cheson criteria
3. Duration of response (by ORR, CR, and PR)
4. Progression-free survival (PFS)
5. Overall survival (OS)
6. Incidence and severity of adverse events
7. Pharmacokinetics (PK)
8. Pharmacodynamics |
1. Komplette Remissionsrate (CR) gemäß Cheson Kriterien
2. Partielle Remissionsrate (PR) gemäß Cheson Kriterien
3. Dauer der Remission (ORR, CR und PR)
4. Progressionsfreies Überleben (PFS)
5. Gesamtes Überleben (OS)
6. Auftreten und Schwere von unerwünschten Ereignissen
7. Pharmakokinetik (PK)
8. Pharmakodynamik |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-3: Assessment 2 weeks after the end of the initial blinatumomab cycle and thereafter approximately every 3 months for the follow-up period until PD or 2 years after first response assessment after first cycle of blinatumomab.
4+5: Throughout entire study until 2 years follow-up
6: Throughout entire study, 30 days after end of treatment, every 3 months for the follow-up period until 2 years after first response assessment after first cycle of blinatumomab.
7: At baseline and during first treatment cycle
8: At Screening, during first treatment cycle, 2 weeks after end of each cycle, 30 days after end of treatment |
1-3: Untersuchung 2 Wochen nach dem Ende des initialen Blinatumomabzyklus und danach alle drei Monate in der Follow-up Periode bis zur Progression der Erkrankung (PD) oder 2 Jahre nach der ersten Untersuchung auf das Ansprechen nach dem ersten Blinatumomab Zyklus.
4+5: Während der gesamten Studie bis zu 2 Jahre in der Follow-up Periode
6: Während der gesamten Studie, 30 Tage nach Behandlungsende, alle drei Monate in der Follow-up Periode bis 2 Jahre nach der ersten Untersuchung auf das Ansprechen nach dem ersten Blinatumomab Zyklus.
7: vor Infusionsstart und während des ersten Behandlungszyklus
8: Beim Screening, während des ersten Behandlungszyklus, 2 Wochen nach Ende jedes Zyklus, 30 Tage nach Behandlungsende |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of study will be the date of the last follow-up visit of the last patient undergoing the trial. |
Ende der Studie ist das Datum des letzten Nachbeobachtungsbesuches des letzten Patienten, der die Studie durchläuft. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |