| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the dose response relationship of PH-797804 on change from baseline in trough (pre-treatment and pre-bronchodilator) FEV1 at Week 12 compared to placebo in COPD patients on a background of tiotropium. |
| Caracterizar la relación entre dosis y respuesta del PH-797804 para la variación con respecto al valor basal del FEV1 valle (antes de la administración del tratamiento del estudio y antes del broncodilatador) en la semana 12 en comparación con placebo en pacientes con EPOC que reciben tratamiento de base con tiotropio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To determine the safety and toleration of PH-797804 in COPD patients on a background of tiotropium bromide.
? To characterize the effect of all doses of PH-797804 on various spirometry endpoints:
? Effect on change from baseline in trough (pre-treatment and pre-bronchodilator) FVC, IC and FEV6 at Week 12.
? Time-course of effect over 12 weeks on change from baseline in trough FEV1, forced vital capacity (FVC), inspiratory capacity (IC) and FEV6.
? Effect of single (Week 0) and 12 weeks multiple dosing on post-dose, pre-bronchodilator FEV1, FVC, IC and FEV6.
? Effect of single (Week 0) and 12 weeks multiple dosing on change from baseline in post- bronchodilator minus pre-bronchodilator FEV1, FVC, IC and FEV6.
Please refer to the Protocol for the full list of objectives |
? Determinar la seguridad y la tolerabilidad del PH-797804 en pacientes con EPOC que reciben tratamiento de base con bromuro de tiotropio.
? Caracterizar el efecto de todas las dosis de PH-797804 sobre diversos criterios de valoración de la espirometría
? Caracterizar la eficacia (variación con respecto al valor basal) de todas las dosis de PH-797804 (desde el día 0 hasta la semana 12) de las siguientes medidas subjetivas: resultados comunicados por los pacientes, escalas de valoración por parte del médico, necesidad del paciente de tratamiento de rescate con salbutamol. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subject eligibility should be reviewed and documented by an appropriately qualified member of the investigator?s study team before subjects are included in the study.
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study:
1. Male or female subjects between, and including, the ages of 40 and 80 years. Female subjects must be of non-childbearing potential (ie, meet at least one of the following criteria):
? Have undergone hysterectomy or bilateral oophorectomy;
? Have medically confirmed ovarian failure or
? Are medically confirmed to be post-menopausal (cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause and laboratory confirmation of FSH >30 IU/L.
2. Subjects with a diagnosis, for at least 6 months, of moderate to severe COPD (GOLD) and who meet the criteria for Stage II-III disease:
? Subjects must have a post-bronchodilator FEV1/FVC ratio <0.7 and a post- bronchodilator FEV1 of 30 - 80% (inclusive) of the predicted value for age, height, race and sex using European Community for Coal and Steel ECCS standards or NHANES III standards. To qualify for randomization, these criteria must be met at Screening and replicated during run-in phase (see Randomization Criteria for details).
3. Subjects must have a smoking history of at least 10 pack-years* and meet one of the following criteria:
? They are current smokers, or
? They are ex-smokers who have abstained from smoking for at least 6 months.
*Formula for pack-years: cigarettes = (average number of cigarettes/day ÷ 20) x years of smoking, tobacco = ounces per week x 2/7 x years of smoking.
4. Subjects treated with tiotropium bromide (SPIRIVA® HandiHaler®) 18 µg daily for at least 1 month prior to screening.
5. Subjects must have had stable disease for at least 1 month prior to screening. During the screening and run-in phase subjects must be able to manage disease symptoms adequately with tiotropium bromide ±salbutamol (albuterol) rescue medication (subjects should not use >10 actuations [100 µg/actuations] daily for more than 2 consecutive days), without reliance on other therapies including oral or inhaled corticosteroids, other long-acting bronchodilators, nebulizer therapy, theophylline, roflumilast or regular oxygen.
6. Body Mass Index (BMI) <35 kg/m2 and a total body weight >40 kg.
7. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject (or a legal acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study).Subjects must be able to give informed, written consent prior to entering the study.
8. Subjects who are willing and able to comply with schedules visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.Subjects must be willing and able to comply with scheduled visit and all study-related procedures. |
Un miembro debidamente cualificado del equipo del estudio del investigador debe analizar y documentar la elegibilidad de los sujetos antes de su inclusión en el estudio.
Los sujetos deberán cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para poder participar en el estudio:
1. Sujetos de ambos sexos de 40 a 80 años de edad, ambos inclusive. Las mujeres deberán no poder tener hijos, es decir, cumplirán al menos una de las siguientes condiciones:
? Haberse sometido a histerectomía u ovariectomía bilateral.
? Tener insuficiencia ovárica confirmada médicamente.
? Tener menopausia médicamente confirmada (interrupción de la menstruación regular durante al menos 12 meses seguidos sin otra causa patológica o fisiológica y confirmación analítica de una FSH > 30 UI/l).
2. Sujetos con diagnóstico de EPOC moderada o grave (GOLD1) desde al menos 6 meses antes y que cumplan los criterios de enfermedad en estadio II o III:
? Los sujetos deben tener un cociente FEV1/FVC posbroncodilatador < 0,7 y un FEV1 broncodilatador del 30 % al 80 % (inclusive) del valor previsto para la edad, la estatura, la raza y el sexo según las normas de la ECCS12 (European Community for Coal and Steel) o del NHANES III13. Para poder optar a la aleatorización, estos criterios deben cumplirse en la fase de selección y hay que comprobarlos de nuevo la fase de preinclusión (en el apartado ?Criterios de aleatorización? se ofrece más información).
3. Los sujetos deberán tener antecedentes de tabaquismo de al menos 10 años-paquete* y cumplir uno de los siguientes criterios:
? Ser fumadores en la actualidad.
? Ser ex fumadores y llevar sin fumar 6 meses como mínimo.
*Fórmula para calcular los años-paquete: para cigarrillos, (número medio de cigarrillos al día/ 20) x años de tabaquismo; para tabaco, onzas por semana x 2/7 x años de tabaquismo.
4. Sujetos tratados con bromuro de tiotropio (SPIRIVA® HandiHaler®) 18 ?g al día desde al menos un mes antes de la selección.
5. Los sujetos deberán presentar enfermedad estable desde al menos un mes antes de la selección. Durante la selección y la fase de preinclusión, los síntomas de la enfermedad se controlarán suficientemente con bromuro de tiotropio ± salbutamol como medicación de rescate (sin utilizar más de 10 pulsaciones [100 ?g por pulsación] al día durante más de dos días consecutivos) y sin necesidad de otros tratamientos, como corticosteroides orales o inhalados, otros broncodilatadores de acción prolongada, nebulizadores, teofilina, roflumilast u oxigenoterapia habitual.
6. Índice de masa corporal (IMC) < 35 kg/m2 y peso corporal total >40 kg.
7. Existencia de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que se ha informado al sujeto (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio.
8. Sujetos dispuestos a cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos del estudio, y capaces de hacerlo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects presenting with any of the following will not be included in the study:
1. A COPD exacerbation requiring treatment with oral steroids or hospitalization for the treatment of COPD within 3 months of screening.
2. History of a lower respiratory tract infection or significant disease instability during the month preceding screening or during the time between screening and randomization.
3. History or presence of respiratory failure, cor pulmonale or right ventricular failure.
4. Subjects with home oxygen therapy (either PRN or long-term oxygen therapy).
5. Any clearly documented history of adult asthma or other chronic respiratory disorders (eg, bronchiectasis, pulmonary fibrosis, pneumoconiosis).
6. Known previous diagnosis of Hepatitis B or C or HIV infection (specific screening is not required).
7. History of cancer (other than cutaneous basal cell) in the previous 5 years.
8. Active or past history of GI hemorrhage of any etiology, peptic ulceration, erosive esophagitis, gastric outlet obstruction or inflammatory bowel disease.
9. Regular use of aspirin at a dose greater than 325 mg/day.
10. History within the previous 6 months of: myocardial infarction, cardiac arrhythmia (eg, atrial fibrillation, paroxysmal atrial fibrillation, atrial flutter, supraventricular tachycardia, ventricular tachycardia), left ventricular failure, unstable angina, coronary angioplasty, coronary artery bypass grafting (CABG) or cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks).
11. A family history of long QT syndrome.
12. Tuberculosis (TB): In order to be enrolled in the study, subjects will be screened for TB. Presence of any of the following means that the subject will be excluded:
? Evidence or history of either untreated or inadequately treated latent or active tuberculosis infection.
? A subject who is currently being treated for active TB infection. Note: a subject currently being treated for latent TB infection may be enrolled if criteria described in the protocol are met.
? Positive reaction (?5 mm induration) of the PPD tuberculin skin test unless there has been documented vaccination with the bacilli Calmette-Guerin vaccine (BCG).
? Chest X-ray (within last 3 months) with changes suggestive of active TB infection as determined by a qualified radiologist.
13. History within the previous 6 months of:
? An epileptic seizure.
? Poorly controlled Type 1 or Type 2 diabetes.
? Acute hepatitis of any aetiology.
14. Presenting with:
? Any condition possibly affecting oral drug absorption (eg, gastrectomy or clinically significant diabetic gastroenteropathy).
? Any clinically significant skin lesions as described in Common Terminology Criteria for Adverse Events for Dermatology (CTCAE) Version 3.0
? Any clinically significant active systemic or cutaneous infection including herpetic lesions.
? Congestive heart failure requiring treatment New York Heart Association (NYHA) Class III-IV.
15. A major surgical operation within 1 month of screening.
16. ECG abnormalities at screening or randomization, including those listed below. The investigator will decide whether ECG abnormalities other than those listed are clinically significant and should exclude the subject from enrolment if abnormality is considered to be clinically significant:
? Subjects with pre-randomization evidence of QTcF prolongation (defined as
>450 ms) at screening or baseline (Week 0) are not eligible for randomization. This assessment is based on a confirmed mean of the triplicate ECG recordings and is made by the investigator at the time of ECG collection.
? Predominant heart rhythm other than normal sinus rhythm eg, atrial fibrillation, atrial flutter, supraventricular tachycardia.
? Atrioventricular (AV) block greater than first degree.
? Resting heart rate >100 or <40 bpm.
? Evidence of previous myocardial infarction in the absence of clinical history consistent with these findings.
? Evidence of acute ischemia.
17. History or evidence, based upon a complete medical history, full physical examination, posterior-anterior chest X-ray (within last 3 months), 12-lead resting ECG or clinical laboratory test results, of any other significant concomitant clinical disease that, in the opinion of the investigator, could interfere with the conduct, safety or interpretation of results of this study. Subjects with certain chronic conditions such as hypertension, thyroid disease, Type 1 or Type 2 diabetes, hypercholesterolemia, gastroesophageal reflux, or depression may be included in the study providing the conditions are well controlled and medications prescribed to treat the condition are not prohibited, have been stable for the month prior to screening and would not be predicted to compromise safety or interfere with the tests and interpretations of this study.
Please refer to the Protocol for the full list of exclusion criteria |
1. Exacerbación de la EPOC que necesitó tratamiento con esteroides orales u hospitalización para el tratamiento de la EPOC en los 3 meses previos.
2. Antecedentes de infección del aparato respiratorio inferior o importante inestabilidad de la enfermedad en el mes previo a la selección o en el tiempo comprendido entre la selección y la aleatorización.
3. Antecedentes o presencia de insuficiencia respiratoria, cardiopatía pulmonar o insuficiencia del ventrículo derecho.
4. Sujetos con oxigenoterapia en el domicilio.
5. Cualquier antecedente bien documentado de asma del adulto u otros trastornos respiratorios crónicos.
6. Diagnóstico previo de hepatitis B o C o VIH
7. Antecedentes de cáncer (distinto del basocelular cutáneo) en los últimos 5 años.
8. Antecedentes o presencia de hemorragia digestiva de cualquier etiología.
9. Consumo habitual de ácido acetilsalicílico en dosis superior a 325 mg/día.
10. Antecedentes en los 6 meses previos de: infarto de miocardio, arritmia cardíaca, insuficiencia ventricular izquierda, angina inestable, angioplastia coronaria, injerto de derivación de arteria coronaria o accidente cerebrovascular.
11. Antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado.
12. TB: para poder participar en el estudio, los sujetos se someterán a una prueba de TB.
13. Antecedentes en los 6 meses previos de:
? Una crisis epiléptica.
? Diabetes de tipo 1 ó 2 mal controlada.
? Hepatitis aguda de cualquier etiología.
14. Presencia de:
? Cualquier trastorno que pueda afectar a la absorción oral de los fármacos
? Cualquier lesión cutánea de importancia clínica descrita en los criterios de terminología comunes para acontecimientos adversos en dermatología
? Cualquier infección activa, sistémica o cutánea, de importancia clínica, incluidas las lesiones herpéticas.
? Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV de la NYHA que requiera tratamiento
15. Una operación de cirugía mayor en el mes previo a la selección.
16. Anomalías del ECG en la selección o en la aleatorización, incluidas las enumeradas a continuación.
? Los sujetos con prolongación del intervalo QTcF antes de la aleatorización no serán aptos para la aleatorización.
? Ritmo cardíaco predominante distinto del ritmo sinusal normal
? Bloqueo auriculoventricular (AV) de grado superior al primer grado.
? Frecuencia cardíaca en reposo > 100 o < 40 lpm.
? Signos de infarto de miocardio previo en ausencia de antecedentes clínicos compatibles con estos hallazgos.
? Signos de isquemia aguda.
17. Antecedentes o indicios de cualquier otra enfermedad concomitante de importancia que, en opinión del investigador, pueda interferir en la ejecución, la seguridad o la interpretación de los resultados de este estudio.
18. Demostración de disfunción orgánica o de trastorno hematopoyético,
19. Uso de cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos en el plazo de tiempo previo al inicio de la selección o durante el período preinclusión
20. Uso de cualquier fármaco en investigación en el último mes o en el plazo de cinco semividas antes de la selección.
21. Antecedentes de anafilaxia.
22. Contraindicación para la medicación de rescate o de base.
23. Donación o intención de donar sangre o hemoderivados un mes antes del estudio, durante el estudio o en el mes siguiente a su finalización.
24. Indicios de abuso o dependencia de alcohol o drogas
25. Incapacidad para comprender o falta de disposición para cumplir los requisitos del estudio.
26. Participación en otros estudios en el plazo de 30 días o cinco semividas antes de que empiece el estudio actual o durante la permanencia en el estudio.
27. Otro proceso médico o psiquiátrico agudo o crónico grave o anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio.
28. Varones que no utilicen un método anticonceptivo muy eficaz o que no se comprometan a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces hasta 3 meses después de la última dosis del producto en investigación |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in trough (pre-treatment and pre-bronchodilator) FEV1 at Week 12. |
| Variación con respecto al valor basal del FEV1 valle (antes de la administración del tratamiento del estudio y antes del broncodilatador) en la semana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Spirometry endpoints:
? Change from baseline in trough, pre-bronchodilator FEV1 at Weeks 2, 6, and 10.
? Change from baseline in trough, pre-bronchodilator FEV6, FVC and IC at Weeks 2, 6, 10 and 12.
? Average change from baseline in trough, pre-bronchodilator FEV1, FEV6, FVC and IC over 12 weeks treatment.
? Change from baseline in post-study drug, pre-bronchodilator FEV1, FEV6, FVC and IC at Weeks 0 and 12.
? Change from baseline in post-study drug, post-bronchodilator minus pre-bronchodilator FEV1, FEV6, FVC and IC at Weeks 0 and 12.
Patient-reported endpoints:
? Change from baseline in COPD symptoms (EXACT-PRO Daily Diary) over 12 weeks treatment.
? Change from baseline in Chronic Respiratory Questionnaire - Self Administered Standard (CRQ-SAS) at Weeks 2, 4, 6, 10 and 12.
? Patient Global Impression of Change at Week 12.
Clinician (or other Site Staff)-rated endpoints:
? Change from baseline (BDI) in dyspnea (TDI) at Weeks 2, 4, 6, 10 and 12.
? Clinician Global Impression of Change at Week 12.
Other endpoints:
? Rescue bronchodilator use (per daily diary) over 12 weeks of therapy.
? Population pharmacokinetics.
Secondary Safety Endpoints
? Adverse event reporting.
? Laboratory safety data.
? Change in ECG measurements post-study medication.
? Change in pulse rate and blood pressure post-study medication. |
Criterios de valoración de la espirometría
? Variación con respecto al valor basal del FEV1 valle previo al broncodilatador en las semanas 2, 6, y 10.
? Variación respecto al valor basal del FEV6, la FVC y la IC valle previo al broncodilatador en las semanas 2, 6, 10 y 12.
? Variación media con respecto al valor basal del FEV1, el FEV6, la FVC y la IC valle previo al broncodilatador durante 12 semanas de tratamiento.
? Variación con respecto al valor basal del FEV1, el FEV6, la FVC y la IC posterior a la administración del fármaco del estudio y previo al broncodilatador en las semanas 0 y 12.
? Variación con respecto al valor basal de la diferencia entre los valores previo y posterior al broncodilatador del FEV1, la FVC, la IC y el FEV6 en las semanas 0 y 12
Evaluaciones realizadas por los pacientes:
Evaluaciones realizadas por el médico (u otro personal del centro):
Otros criterios de valoración:
?Uso del broncodilatador de rescate (recogido en el diario) durante 12 semanas de tratamiento.
?Farmacocinética poblacional.
Criterios secundarios de valoración de la seguridad
?Notificación de acontecimientos adversos.
?Datos analíticos para seguridad.
?Cambios en el ECG tras la administración del tratamiento del estudio.
?Cambios en la frecuencia del pulso y la presión arterial tras la administración del tratamiento del estudio.
Criterios de valoración exploratorios
?Variación con respecto al momento basal de la distancia recorrida en la prueba de marcha durante seis minutos en las semanas 6 y 12.
?Variación con respecto al valor basal de los biomarcadores sistémicos de inflamación.
?Incidencia de las exacerbaciones de la EPOC durante 12 semanas de tratamiento.
?Variación con respecto al momento basal en la puntuación del cuestionario de evaluación de la EPOC (CAT) en la semana 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 0, 2, 6, 10 and 12 |
| Semanas 0, 2, 6, 10 y 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Japan |
| Poland |
| Serbia |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| As per the Protocol |
| Como indica en el protocolo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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