| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type 2 Diabetes Mellitus |
| Diabetes Mellitus tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049746 |
| E.1.2 | Term | Insulin-requiring type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate that LY2605541 is noninferior to insulin glargine for the change in HbA1c from baseline to 26 weeks of treatment in patients with T2DM treated with basal insulin alone or in combination with oral antihyperglycemic medication(s) (OAMs) |
| El objetivo principal de este estudio es demostrar que LY2605541 no es inferior a insulina glargina, en relación con el cambio al cabo de 26 semanas de tratamiento respecto a la concentración basal de hemoglobina HbA1c, en pacientes con DMT2 tratados con insulina basal en monoterapia o en combinación con antidiabéticos orales (ADO), utilizando un margen de no inferioridad (MNI) del 0,4%. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary gated objectives are to demonstrate that LY2605541 is superior to insulin glargine (at 26 weeks) for:
1. Nocturnal hypoglycemia rate
2. Proportion of patients with HbA1c <7.0% and no nocturnal hypoglycemia
3. HbA1c change from baseline
4. Proportion of patients with HbA1c <7.0%
5. Total hypoglycemia rate
6. Fasting serum glucose (FSG) by laboratory
The secondary non-gated objectives are to compare the efficacy and safety of LY2605541 vs insulin glargine for the following objectives:
? All of the above at other timepoints
AND
? Total and nocturnal hypoglycemic incidences
? FBG (by self-monitored blood glucose [SMBG])
? FBG intra-patient variability by SMBG
? Weight change from baseline
? 6-point SMBG profile
? Proportion of patients with HbA1c ?6.5%
? HbA1c
? Insulin dose
? Number of dose adjustments to steady-state
? Triglycerides, total cholesterol, LDL C, HDL-C |
Gated
1.Tasa de episodios de hipoglucemia nocturna durante las 26 semanas de
tratamiento
2. Proporción de pacientes con una concentración de HbA1c < 7,0% al cabo de
26 semanas y que no hayan experimentado hipoglucemia nocturna durante las
26 semanas de tratamiento
3. Cambio al cabo de 26 semanas de tratamiento respecto a la concentración
basal de HbA1c.
4. Proporción de pacientes con una concentración de HbA1c < 7,0% tras 26
semanas de tratamiento.
5. Tasa de hipoglucemia global durante las 26 semanas de tratamiento.
6. Concentración sérica de glucosa en ayunas (CSGA) tras 26 semanas de
tratamiento, de acuerdo con los resultados de las pruebas analíticas
Non Gated ver en el protocolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Have T2DM (per World Health Organization [WHO] Classification of Diabetes)
[2] Are 18 years of age or older
[3] Have had diabetes for at least 1 year
[4] Have been receiving basal insulin (NPH [isophane], insulin detemir or insulin glargine) and from 0 to 3 OAMs for at least 90 days prior to the study. Doses of any OAMs are required to have been stable for ?90 days prior to screening and at least 1 of the OAMs must be dosed at, or above, half the maximum daily dose allowed by local regulations or at the maximally tolerated dose.
? Note: OAMs must be used in accordance with the corresponding product label at the time of screening. Combination treatments of the OAMs are acceptable if they meet the above criteria. Combination medications should be counted as the number of individual components.
[5] Have HbA1c ?9.0% according to central lab at screening
[6] Have BMI ?45.0 kg/m2
[7] Are capable of, and willing to do, the following, as determined by the investigator:
? Inject insulin with a prefilled pen and perform self blood glucose monitoring, and
? Record keeping as required by this protocol.
Caregiver may be responsible for all of the above.
[8] This inclusion criterion applies to females of childbearing potential (not surgically sterilized and between menarche and 1-year postmenopausal) only:
? Are not breastfeeding;
? Test negative for pregnancy at the time of screening and randomization based on a serum pregnancy test;
? Intend not to become pregnant during the study;
? Have practiced a reliable method of birth control (for example, use of oral contraceptives or levonorgestrel, diaphragms with contraceptive jelly, cervical caps with contraceptive jelly, condoms with contraceptive foam, intrauterine devices, partner with vasectomy, or abstinence) for at least 6 weeks prior to screening.
? Agree to continue to use a reliable method of birth control during the study, as determined by the investigator (and for 2 weeks following the last dose of study drug). |
[1] Presentar DMT2 (de acuerdo con la Clasificación de Diabetes de la
Organización Mundial de la Salud [OMS]) (Anexo 4).
[2] Tener al menos 18 años de edad.
[3] Haber padecido diabetes al menos durante 1 año.
[4] Haber estado recibiendo insulina basal (NPH [isofano], insulina detemir o
insulina glargina) y entre 0 y 3 ADO al menos durante 90 días antes del
estudio. El paciente deberá haber estado recibiendo una dosis estable de los
ADO durante ? 90 días antes de la visita 1, y al menos la dosis de 1 ADO
debe ser ? ½ de la máxima dosis diaria permitida de acuerdo con las
regulaciones locales, o debe ser la máxima dosis tolerada.
· Nota: los ADO deben administrarse de acuerdo con la ficha técnica
vigente en el momento en el que se realice la visita 1. Se admite la
administración de politerapias con ADO, siempre que estas cumplan los
criterios indicados. Las politerapias se contabilizarán como el número de
medicamentos individuales administrados.
[5] Presentar en la visita 1 una concentración de HbA1c ? 9,0%, de acuerdo con
los resultados de las pruebas analíticas llevadas a cabo en el laboratorio
central.
[6] Presentar un IMC ? 45,0 kg/m2.
[7] Según el criterio del investigador, ser capaz y estar dispuesto a realizar lo
siguiente:
· Inyectarse la insulina con una pluma precargada y determinar los valores
de glucemia.
· Mantener los correspondientes registros, de acuerdo con el protocolo.
El cuidador podrá encargarse de realizar todas las anteriores actividades.
[8] Haber proporcionado por escrito el consentimiento informado para participar
en este estudio, de acuerdo con la regulación local.
[9] Tener acceso a un teléfono.
[10] Disponer de un frigorífico en el domicilio.
[11] Este criterio de inclusión solo se aplica a las mujeres en edad fértil (no
sometidas a esterilización quirúrgica y con una edad comprendida entre la
menarquia y el año posterior a la menopausia)
No encontrarse en período de lactancia;
· Presentar en la visita 1 (selección) y en la visita 3 (aleatorización) un
resultado negativo en una prueba de embarazo en suero;
· No tener intención de quedarse embarazada durante el estudio;
· Utilizar un método anticonceptivo fiable (por ejemplo, anticonceptivos
orales o levonorgestrel; diafragmas con gel anticonceptivo; capuchones
cervicales con gel anticonceptivo; preservativos con espuma
anticonceptiva; dispositivos intrauterinos, vasectomía de la pareja o
abstinencia), al menos durante las 6 semanas previas a la selección.
· Estar de acuerdo en continuar utilizando un método anticonceptivo fiable,
durante el estudio (así como durante las 2 semanas posteriores a la última
dosis del fármaco del estudio), según determine el investigador. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[12] Insulin therapy: have used a routine regimen of insulin glargine twice daily in the past 90 days or have used routine, prandial (rapid-acting) insulin therapy (outside of pregnancy) anytime in the past 6 months, except for short-term treatment of acute conditions, and up to a maximum of 4 continuous weeks. Insulin use of any type or of any duration during pregnancy is not considered an exclusion criterion.
[13] Concomitant medications: rosiglitazone, pramlintide, glucagon-like peptide 1 (GLP 1) receptor agonist (for example, exenatide, exenatide once weekly, or liraglutide) used concurrently or within 90 days prior to screening.
[14] Local OAM restrictions: for patients on OAMs, restrictions for cardiac, renal, and hepatic diseases in the local product regulations must apply.
[15] Weight loss medications: are currently taking, or have taken within the 90 days preceding screening, prescription or over-the-counter medications to promote weight loss.
[16] Severe hypoglycemia history: have had any episodes of severe hypoglycemia within 6 months prior to screening.
[17] Diabetic ketoacidosis (DKA) or hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma (HHNKC): have had 1 or more episodes of ketoacidosis or hyperosmolar state/coma in the past 6 months.
[18] Cardiovascular: have cardiac disease with functional status that is New York Heart Association Class III or IV (per New York Heart Association [NYHA] Cardiac Disease Classification)
[19] Renal: have a history of renal transplantation, or are currently receiving renal dialysis or have serum creatinine ?2 mg/dL (177 ?mol/L).
[20] Hepatic: have obvious clinical signs or symptoms of liver disease (excluding non-alcoholic fatty liver disease [NAFLD]), acute or chronic hepatitis, non alcoholic steatohepatitis (NASH), or elevated liver enzyme measurements as indicated below:
? total bilirubin ?2 x the upper limit of normal (ULN) as defined by the central laboratory, or
? alanine aminotransferase (ALT)/(serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) >2.5 x ULN, as defined by the central laboratory, or
? aspartate aminotransferase (AST)/(serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) >2.5 x ULN, as defined by the central laboratory.
[21] Hematologic: have had a blood transfusion or severe blood loss within 3 months prior to screening or have known hemoglobinopathy, hemolytic anemia or sickle cell anemia, or any other traits of hemoglobin abnormalities known to interfere with the measurement of HbA1c.
[22] Malignancy: have active or untreated malignancy, have been in remission from clinically significant malignancy (other than basal cell or squamous cell skin cancer) for less than 5 years, or are at increased risk for developing cancer or a recurrence of cancer in the opinion of the investigator.
[23] Allergy: have known hypersensitivity or allergy to any of the study insulins or their excipients.
[24] Glucocorticoid therapy: are receiving chronic (lasting longer than 14 consecutive days) systemic glucocorticoid therapy (excluding topical, intranasal, intraocular, and inhaled preparations) or have received such therapy within the 8 weeks immediately preceding screening.
[25] Triglycerides: have fasting triglycerides >400 mg/dL (>4.5 mmol/L) at screening as determined by the central laboratory.
[26] Sleep cycle: have irregular sleep/wake cycle (for example, patients who sleep during the day and work during the night) in the investigator?s opinion.
[27] Adherence to protocol: have any other conditions (including known drug or alcohol abuse or psychiatric disorder) that preclude the patient from following and completing the protocol.
[28] Lipid-lowering medications:
? are using or have used niacin preparations as a lipid-lowering medication and/or bile acid sequestrants within 90 days prior to screening; or,
? are using or have used lipid-lowering medication at a dose that has not been stable for ?90 days prior to screening. |
[12] Terapia insulínica: haber recibido en los 3 últimos meses tratamiento con insulina glargina 2 veces al día, o tratamiento con insulina rápida durante los 6 meses previos, excepto si se trató por embarazo (independiente del tiempo que se haya administrado) o por un episodio agudo (máximo 4 semanas).
[13] Medicaciones concomitantes: rosiglitazona, pramlintida, agonista de GLP-1 (exenatida, exenatida semanal, liraglutida) en los 90 días previos a V1.
[14] Restricciones locales relativas a los ADO: según ficha técnica local en relación a enfermedad cardiaca, renal hepática.
[15] Medicaciones que promuevan la pérdida de peso en el transcurso de los 90 días previos a la visita 1
[16] Hipoglucemia grave en 6 meses previos a V1.
[17] Haber experimentado 1 o más de un episodio de cetoacidosis o de un estado hipersomolar / coma en los 6 meses previos.
[18] Enfermedad cardiaca con un estado funcional de clase III o IV según la Clasificación de la NYHA
[19] Pasado de trasplante renal, estar sometido a diálisis renal, o tener una concentración de creatinina sérica ? 2 mg/dl (177 ?mol/l).
[20] Presentar enfermedad hepática (excepto hígado graso no alcohólico), hepatitis aguda o crónica, esteatohepatitis no alcohólica o elevación de enzimas hepáticas según se describe:
? bilirrubina total ? 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) según laboratorio central
? (ALT) /(SGPT) > 2,5 veces el LSN
? (AST) /(SGOT) > 2,5 veces el LSN
[21] Haber recibido una transfusión de sangre o haber sufrido una hemorragia grave en 3 meses previos a V1, hemoglobinopatía, anemia hemolítica o anemia drepanocítica u otras alteraciones que interfieran en la evaluación de HbA1c.
[22] Neoplasia activa o sin tratar, o haber estado en remisión de una neoplasia clínicamente significativa (excepto carcinomas basocelulares o escamosos de la piel), durante un período inferior a 5 años, o presentar, segúnl investigador, un mayor riesgo de experimentar cáncer o una recidiva de cáncer.
[23] Hipersensibilidad o alergias conocidas a las insulinas del estudio, o a sus excipientes
[24] Estar recibiendo tratamiento sistémico y crónico (más de 14 días seguidos) con glucocorticoides (excepto preparaciones tópicas, intranasales, intraoculares e inhaladas), o haber recibido este tratamiento en las 8semanas previas a V1.
[25] Tener en V1 triglicéridos en ayunas > 400 mg/dl (4,5 mmol/l) según laboratorio central.
[26] Tener un ciclo irregular de sueño
[27] Padecer cualquier otra enfermedad que impida que el paciente siga y complete el protocolo.
[28]Empleados de Lilly o Boehringer Ingelheim
[29] Ser personal del centro de investigación, directamente relacionado con el estudio, y/o familiares cercanos.
[30] Haber recibido tratamiento, en 30 días previos a V1 con un fármaco que no haya sido aprobado por las autoridades sanitarias.
[31] Estar participando o haber abandonado en los 30 días previos en un ensayo clínico donde se administre un fármaco investigación, o se haga un uso no recogido en ficha técnica de un fármaco o dispositivo o estar participando en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere no compatible con el estudio.
[32] Haber finalizado o haber sido retirado previamente de este estudio (después de haber firmado el consentimiento informado) o de cualquier otro estudio en el que se investigue LY2605541, después de haber recibido al menos 1 dosis del producto.
[33] No poder y/o no estar dispuesto a proporcionar el consentimiento informado, no estar disponible durante el estudio o no atenerse a los procedimientos del mismo.
[34] Hipolipemiantes:
??Estar recibiendo o haber recibido preparados de niacina como hipolipemiantes y/o secuestradores de ácidos biliares en el transcurso de los 90 días previos a la visita 1; o,
??No estar recibiendo o no haber recibido una dosis estable de hipolipemiantes durante ? 90 días antes de la visita 1.
El centro deberá esperar cierto tiempo antes de proceder a seleccionar a un paciente si este no ha estado recibiendo una dosis estable de un hipolipemiante durante ? 90 días antes de la visita 1. En caso de que, basándose en los resultados de las pruebas analíticas de la visita 1, deba modificarse el tratamiento actual con hipolipemiantes, o deba iniciarse dicho tratamiento, se permite realizar la modificación pertinente y que el paciente acuda de nuevo al centro ? 90 días más tarde, para completar algunos de los procedimientos de la visita 1. En la sección 7.2.13 del protocolo se incluyen
directrices adicionales relativas a la administración de hipolipemiantes durante este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in HbA1c from baseline |
| Cambio en la HbA1C desde el inicio |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 26 weeks of treatment |
| 26 semanas de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Total and nocturnal hypoglycemia rate; proportion of patients with at least 1 hypoglycemia event for each hypoglycemia category; proportion of patients with HbA1c ?6.5% and <7.0%; proportion of patients with HbA1c <7.0% without nocturnal hypoglycemia; FSG (laboratory measurements); FBG (by SMBG); FBG intra patient variability (SMBG), as measured by standard deviation; SMBG 6-point profile; weight change from baseline; HbA1c actual and change from baseline; insulin dose; number of dose adjustments to steady-state |
Tasa de episodios de hipoglucemia global e
hipoglucemia nocturna y proporción de pacientes que experimenten al menos
1 episodio para cada categoría de hipoglucemia
Proporción de pacientes que presenten una concentración de HbA1c ? 6,5% y
< 7,0% sin hipogucemia nocturna
CSGA (basándose en los resultados de las pruebas analíticas) y GA (de
acuerdo con las determinaciones realizadas por el paciente). Variabilidad
intrapaciente, según se determina mediante la desviación típica (DT) de los
valores de glucemia en ayunas determinado por el paciente
Perfil de glucemia de 6 puntos determinado por el paciente
· Cambio respecto al peso basal del paciente (por visita)
· Cambio respecto al valor basal de HbA1c (por visita).
· Concentración de HbA1c en cada visita.
· Dosis de insulina, por visita.
Número de ajustes de dosis hasta el estado estacionario |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- 26 weeks: all gated objective endpoints
- 0 to 12 weeks, 12 to 26 weeks, 0 to 26 weeks, 26 to 52 weeks, 0 to 52 weeks, and by visit: total and nocturnal hypoglycemia rate and proportion of patients with at least 1 hypoglycemia event for each hypoglycemia category
- 26 and 52 weeks: proportion of patients with HbA1c ?6.5% and <7.0%; proportion of patients with HbA1c <7.0% without nocturnal hypoglycemia
- By visit: FSG (laboratory measurements); FBG (by SMBG); FBG intra patient variability (SMBG), as measured by standard deviation; SMBG 6-point profile; weight change from baseline; HbA1c actual and change from baseline; insulin dose
- number of dose adjustments to steady-state |
Todas las evaluaciones se realizaran a 26 semanas (segun se define com el primary end point) asi como a las 52 semanas de tratamiento.
En funcion de la variable del estudio se evaluaran diferentes tramos de 0-12 semanas, 12-26 semanas, 26-52 semanas y de 0-52 semanas asi como algunas mediciones por visita. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last visit of the last subject undergoing the trial |
| Ultima visita del ultimo paciente del estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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