| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with recurrent Glioblastoma |
| pazienti con Glioblastoma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Specific type of brain tumor called glioblastoma |
| particolare tipo di tumore cerebrale definito Glioblastoma |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018336 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006153 |
| E.1.2 | Term | Brain tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of onartuzumab + bevacizumab relative to placebo + bevacizumab as measured by investigator-assessed progression-free survival (PFS) • To evaluate the efficacy of onartuzumab + bevacizumab relative to placebo + bevacizumab as measured by investigator-assessed PFS in the subgroup of patients with Met-positive (Met+) glioblastoma |
| •Valutare l’efficacia di onartuzumab + bevacizumab rispetto a placebo + bevacizumab, misurata in base alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo il giudizio dello sperimentatore. •Valutare l’efficacia di onartuzumab + bevacizumab rispetto a placebo + bevacizumab, misurata in base alla PFS secondo il giudizio dello sperimentatore, nel sottogruppo di pazienti affetti da glioblastoma Met-positivo (Met+) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To evaluate the efficacy of onartuzumab + bevacizumab relative to placebo + bevacizumab as measured by overall survival (OS) rate at 9 months (OS-9) and OS overall, in all patients and in those with Met+ glioblastoma • To evaluate the efficacy of onartuzumab + bevacizumab relative to placebo + bevacizumab as measured by PFS rate at 6-months (PFS-6), objective response rate (ORR), and duration of response (DOR) in all patients and in those with Met+ tumors • To evaluate the efficacy of onartuzumab + placebo as measured by PFS-6, PFS, ORR, and DOR in all patients and the subgroup of patients with Met+ tumors |
| •Valutare l’efficacia di onartuzumab + bevacizumab rispetto a placebo + bevacizumab,misurata in base al tasso di sopravvivenza globale (OS) dopo nove mesi (OS-9) e OS complessiva,in tutti i pazienti e nei pazienti affetti da glioblastoma Met+.•Valutare l’efficacia di onartuzumab + bevacizumab rispetto a placebo + bevacizumab,misurata in base al tasso di PFS dopo 6 mesi (PFS-6),alla percentuale di risposta oggettiva (ORR) e alla durata della risposta (DOR) in tutti i pazienti e nei pazienti affetti da tumori Met+.•Valutare l’efficacia di onartuzumab + placebo misurata in base a PFS-6,PFS,ORR e DOR in tutti i pazienti e nel sottogruppo di pazienti affetti da tumori Met+. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Histologically confirmed glioblastoma at first recurrence after concurrent or adjuvant chemoradiotherapy 2. Imaging confirmation of first tumor progression or regrowth as defined by the RANO criteria A minimum of 12 weeks must have elapsed from the completion of radiotherapy to randomization to minimize the potential for magnetic resonance imaging (MRI) changes related to radiation necrosis that might be misdiagnosed as progression of disease, unless there is a new lesion outside the radiation field or unequivocal evidence of viable tumor on histopathological sampling. 3. Prior treatment with TMZ 4. No more than one prior line of chemotherapy Concurrent and adjuvant TMZ-based chemotherapy, including the combination of TMZ with an investigational agent, is considered one line of chemotherapy. 5. No prior treatment with bevacizumab or other VEGF- or VEGF-receptor-targeted agent 6. No prior exposure to experimental treatment targeting either the HGF or Met pathway 7. Prior therapy with gamma knife or other focal high-dose radiotherapy is allowed, but the patient must have subsequent histologic documentation of recurrence, unless the recurrence is a new lesion outside the irradiated field 8. No prior treatment with prolifeprospan 20 with carmustine wafer 9. No prior intracerebral agent Recovery from the toxic effects of prior therapy, with a minimum time of: a) ≥ 28 days elasped from the administration of any investigational agent b) ≥ 28 days elapsed from the administration of any prior cytotoxic agents, except ≥ 14 days from vincristine, ≥ 21 days from procarbazine, and ≥ 42 days from nitrosureas c) ≥ 7 days elapsed from administration of any non-cytotoxic agent (e.g., interferon, tamoxifen, thalidomide, cis-retinoic acid) 11. Patients who have undergone recent surgery for recurrent or progressive tumor are eligible provided that: a) Surgery must have confirmed the recurrence. b) A minimum of 28 days must have elapsed from the day of surgery to randomization. For core or needle biopsy, a minimum of 7 days must have elapsed prior to randomization. c) Craniotomy or intracranial biopsy site must be adequately healed and free of drainage or cellulitis, and the underlying cranioplasty must appear intact at the time of randomization. 12. No evidence of recent hemorrhage on baseline MRI of the brain However, patients with clinically asymptomatic presence of hemosiderin, resolving hemorrhagic changes related to surgery, or presence of punctuate hemorrhage in the tumor are eligible. 13. No need for urgent palliative intervention for primary disease (e.g., impending herniation) 14. Availability of formalin-fixed paraffin-embedded tumor tissue representative of glioblastoma 15. Willingness and ability to provide written informed consent and to comply with the study protocol as judged by the investigator 16. Age ≥ 18 years 17. Karnofsky performance status ≥ 70% 18. Stable or decreasing dose of corticosteroids within 5 days prior to randomization 19. For women who are not postmenopausal (i.e., < 2 years after last menstruation) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus) and who are sexually active: agreement to use an adequate method of contraception (oral contraceptives, intrauterine contraceptive device,barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly) during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of study drug 20. For male patients who are partners of premenopausal women: agreement to use a barrier method of contraception during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of study drug |
| -Glioblastoma alla prima recidiva in seguito a chemio-radioterapia concomitante o coadiuvante, confermato da esame istologico. Un referto di lab.di patologia locale costituisce una documentazione istologica adeguata. -Conferma mediante esame diagnostico per immagini di una prima progressione o di una ricomparsa del tumore in base alla definizione dei criteri RANO. -Precedente trattamento con TMZ -Non piu' di una linea di chemioterapia precedente. -Nessun trattamento precedente con bevacizumab o con altro agente mirato a VEGF o al recettore per VEGF. -Nessuna precedente esposizione a trattamento sperimentale mirato alla via di trasmissione HGF o Met -Una precedente terapia con Gamma Knife o altra radioterapia focalizzata ad alte dosi e' consentita, ma i pazienti devono presentare una documentazione istologica successiva di recidiva, eccetto il caso in cui la recidiva consista in una nuova lesione all'esterno del campo irradiato. -Nessun trattamento precedente con prolifeprospan 20 con carmustina wafer. -Nessun precedente utilizzo di agente intracerebrale -Guarigione dagli effetti tossici di una terapia precedente, che prevede un periodo minimo di a)≥ 28 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi agente sperimentale b)≥ 28 giorni trascorsi dalla somministrazione di precedenti agenti citotossici, eccetto: ≥14 giorni dalla somministrazione di vincristina, ≥21 giorni dalla somministrazione di procarbazina, e ≥42 giorni dalla somministrazione di nitrosuree c)≥7 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi agente non-citotossico (e.g., interferone, tamoxifene, talidomide, acido cis-retinoico) -I pazienti che si sono sottoposti a intervento chirurgico recente per recidiva o progressione del tumore sono idonei purche': a)L’intervento abbia confermato la recidiva. b)Siano trascorsi almeno 28 giorni dal giorno dell’intervento alla randomizzazione. Per la biopsia percutanea o l’agobiopsia, prima della randomizzazione devono essere trascorsi almeno 7 giorni. c)Il sito della craniotomia o della biopsia intracranica devono essere adeguatamente cicatrizzati e privi di drenaggio o cellulite e la cranio-plastica sottostante deve apparire intatta al momento della randomizzazione. -Nessuna evidenza di emorragia recente deve comparire alla RM cerebrale basale. Tuttavia, i pazienti con presenza clinicamente asintomatica di emosiderina, alterazioni di tipo emorragico correlate a intervento chirurgico in via di risoluzione o presenza di emorragia puntiforme in sede tumorale sono idonei. -Nessuna esigenza di intervento palliativo urgente per malattia primaria (per esempio imminente erniazione) -Disponibilita' di tessuto tumorale incluso in paraffina e fissato in formalina indicativo di glioblastoma. -Disponibilita' e capacita' a fornire un consenso informato scritto e aderire al protocollo dello studio, in base al giudizio dello sperimentatore. -Eta' ≥ 18 anni -Stato di validita' secondo Karnofs -Dosaggio stabile o decrescente di corticosteroidi entro i 5 giorni precedenti la randomizzazione -Per le donne non ancora in post-menopausa:consenso all’uso di un metodo contraccettivo adeguato durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di farmaco dello studio -Per i pazienti di sesso maschile la cui partner e' in pre-menopausa: consenso all’uso di un metodo contraccettivo a barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di farmaco dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patients unable to undergo brain MRI scans with IV gadolinium 2. Pregnancy or lactation (or a positive pregnancy test within 48 hours before starting any component of study medication) 3. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 × 109/L; platelet count < 100 × 109/L; or hemoglobin (Hb) < 9.0 g/dL within 7 days prior to enrollment Note: The use of transfusion or other intervention to achieve Hb ≥ 9 g/dL is acceptable. 4. Total bilirubin ≥ 1.5 × ULN (except in patients diagnosed with Gilbert's disease) 5. AST (SGOT), ALT (SGPT), or alkaline phosphatase (ALP) ≥ 2.5 ×ULN 6. Serum creatinine > 1.5 × ULN or calculated creatinine clearance (CrCl) < 60 mL/min (Cockcroft and Gault) 7. Urine dipstick test for proteinuria ≥ 2+ Patients found to have ≥ 2+ proteinuria should undergo a 24-hour urine collection and must demonstrate ≤ 1.0 g of protein in 24 hours) 8. International normalized ratio (INR), protohrombin time (PT), or activated partial thromboplastin time (APTT) as follows: In the absence of therapeutic intent to anticoagulate the patient: INR > 1.5 or PT > 1.5 × ULN or aPTT > 1.5 ×ULN OR In the presence of therapeutic intent to anticoagulate the patient: INR or PT and aPTT not within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) or patient has not been on a stable dose of anticoagulants for at least 2 weeks before randomization. (Note: Per ASCO guidelines, low-molecular-weight heparin [LMWH] should be the preferred approach.) 9. Inadequately controlled hypertension (defined as systolic blood pressure >150 mmHg and/or diastolic blood pressure >100 mmHg while on antihypertensive medication) 10. Uncontrolled diabetes, as evidenced by fasting serum glucose level > 200 mg/dL 11. Prior history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy 12. New York Heart Association (NYHA) Grade II or greater congestive cardiac failure 13. History of myocardial infarction (within 12 months) or unstable angina (within 6 months) prior to randomization 14. History of stroke or transient ischemic attacks within 6 months prior to randomization 15. Significant vascular disease (e.g., aortic aneurysm requiring surgical repair or recent peripheral arterial thrombosis) within 6 months prior to randomization 16. Evidence of bleeding diathesis or coagulopathy (in the absence of therapeutic anticoagulation) 17. History of abdominal fistula or gastrointestinal perforation within 6 months prior to randomization 18. History of intracranial abscess within 6 months prior to randomization 19. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization 20. Anticipation of need for major surgical procedure during the course of the trial 21. Serious non-healing wound, active ulcer, or untreated bone fracture 22. History of another malignancy in the previous 3 years, with a disease-free interval of < 3 years Patients with prior history of in situ cancer or basal or squamous cell skin cancer are eligible. 23. Evidence of any active infection requiring hospitalization or IV antibiotics within 2 weeks prior to randomization 24. Known hypersensitivity to any excipients of onartuzumab or bevacizumab 25. Hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or other recombinant human or humanized antibody |
| 1.Pazienti che non possono sottoporsi a Risonanza magnetica (RM) cerebrale con gadolinio per via endovenosa 2.Gravidanza o allattamento (o test di gravidanza positivo nelle 48 precedenti l'assunzione di un qualsiasi componente del trattamento dello studio) 3.Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5x109/L; conta piastrinica < 100x109/L; o emoglobina (Hb) < 9,0 g/dL entro i 7 giorni che precedono l’arruolamento 4.Bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN (tranne che per pazienti con diagnosi di malattia di Gilbert). 5.AST (SGOT), ALT (SGPT), o fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 2,5 x ULN 6.Creatinina sierica > 1,5 ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) < 60 mL/min (Cockcroft e Gault) 7.Analisi delle urine con dipstick (strisce reattive) che dimostra proteinuria ≥ 2+ I pazienti con un livello di proteinuria ≥ 2+ dovranno effettuare la raccolta delle urine delle 24 ore e dovranno evidenziare un livello di proteine ≤ 1.0 g entro 24 ore. 8.Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT), o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) come segue: In assenza dell’intento terapeutico di sottoporre il paziente a terapia anticoagulante INR > 1,5 o PT > 1,5 x ULN o aPTT > 1,5 x ULN OPPURE In presenza dell’intento terapeutico di sottoporre il paziente a terapia anticoagulante INR o PT e aPTT non entro i limiti terapeutici (in base allo standard clinico dell’istituto) oppure il paziente non ha seguito una terapia con dosaggio stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima della randomizzazione. (Nota: Secondo le linee guida ASCO, l’eparina a basso peso molecolare [LMWH] dovrebbe essere l’approccio d’elezione.) 9.Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg durante un trattamento con farmaco antipertensivo). 10.Diabete incontrollato, come dimostrato da livello di glucosio nel siero a digiuno >200 mg/dL 11.Anamnesi precedente di crisi ipertensiva o di encefalopatia ipertensiva 12.Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) 13.Anamnesi di infarto miocardico (entro 12 mesi) o angina instabile (entro 6 mesi) prima della randomizzazione 14.Anamnesi di ictus o attacchi ischemici transitori entro 6 mesi prima della randomizzazione 15.Patologia vascolare rilevante (ad es., aneurisma aortico che richieda intervento chirurgico di riparazione o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi precedenti la randomizzazione 16.Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante) 17.Anamnesi di fistola addominale o perforazione gastrointestinale entro i 6 mesi che precedono la randomizzazione. 18.Anamnesi di ascesso endocranico entro i 6 mesi che precedono la randomizzazione 19.Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta, o lesione traumatica rilevante, entro 28 giorni prima della randomizzazione. 20.Necessita' prevista di procedura chirurgica maggiore nel corso dello studio. 21.Ferita grave non cicatrizzante, ulcera attiva o frattura ossea non trattata 22.Storia di un'altra neoplasia maligna nei 3 anni precedenti, con intervallo libero da malattia < 3 anni I pazienti con anamnesi precedente di cancro in situ o carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare sono idonei. 23.Evidenza di qualsiasi infezione attiva che richieda ricovero ospedaliero o somministrazione di antibiotici per via endovenosa entro le 2 settimane precedenti la randomizzazione. 24.Nota ipersensibilita' a qualsiasi eccipiente di onartuzumab o bevacizumab 25.Ipersensibilita' ai prodotti delle cellule ovariche di criceto Cinese o altro anticorpo umano o umanizzato ricombinante. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) |
| PFS= tempo intercorso tra la data della randomizzazione e la data della prima progressione documentata della malattia o del decesso, qualunque sia, tra questi, l'evento che si verifichera' per primo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS will be evaluated when 44 investigator-assessed PFS events in patients with Met diagnostic-positive tumors and 88 PFS events in the ITT population have occurred. |
| L’analisi primaria dell’endpoint PFS sara' effettuata quando saranno stati osservati all’incirca 129 eventi di PFS nella popolazione ITT. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Survival (OS) OS-9 PFS-6 Objective Response Rate (ORR) Duration of Objective Response (DOR) |
| •OS, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e il decesso per una qualsiasi causa •OS-9, definita come la percentuale di pazienti ancora in vita dopo 9 mesi dalla randomizzazione. •PFS-6, definita come la percentuale di pazienti ancora in vita e liberi da progressione dopo 6 mesi dalla randomizzazione. •ORR, definita come la percentuale di pazienti arruolati in ciascun braccio di trattamento che, a giudizio dello sperimentatore, presentano una risposta oggettiva, determinata in base ai criteri RANO. •DOR, definita come il tempo intercorso tra la prima manifestazione di una risposta oggettiva documentata e la progressione della malattia (determinata dallo Sperimentatore in base ai criteri RANO) o il decesso per qualsiasi causa durante lo studio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Follow-up for survival will continue until all patients have either died, or are lost to follow-up, or the Sponsor decides to end the trial, whichever occurs first. |
| Il follow-up per la sopravvivenza proseguira' fino al decesso o alla perdita al follow-up di tutti i pazienti oppure fino a quando lo Sponsor non decidera' di terminare lo studio, qualunque sia, tra questi, l'evento che si verifichera' per primo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, QoL, Serum levels and incidence of anti-therapeutic antibodies (ATAs) against MetMAb |
| Tollerabilita', QoL, Livelli sierici e incidenza di anticorpi anti terapeutici verso MetMab |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| MetMab + Bevacizumab |
| MetMAb+BEV |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Switzerland |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The efficacy analysis will occur when 48 investigator-assessed PFS events in patients with Met diagnostic-positive tumors and 96 PFS events in the ITT population have occurred. Follow-up for survival will continue until all patients have either died, or are lost to follow-up, or the Sponsor decides to end the trial, whichever occurs first. Depending on study outcome, patients may be allowed to continue treatment if they are deriving benefit, with continued safety follow-up. |
| quando saranno stati osservati 48 eventi di PFS nella popolazione Met+ e 96 eventi PFS nella popolazione ITT. followup fino al decsso o alla perdita al follow up di tutti i pz o quando lo sponsor decidera' di terminare lo studio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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