| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
This study will evaluate whether the addition of daily BKM120 to weekly
paclitaxel is effective and safe in treating patients with HER2- locally
advanced or metastatic breast cancer. |
| Questo studio valuterà se l'associazione di BKM120, somministrato giornalmente, e paclitaxel, somministrato una volta alla settimana, in confronto a BKM12/placebo in associazione a paclitaxel è efficace e sicuro per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2 negativo localmente avanzato o metastatico (MBC) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Addition of BKM120 to paclitaxel for treatment of patients with HER2-
locally advanced or metastatic breast cancer |
| Associazione di BKM120 e paclitaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2 negativo localmente avanzato o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the treatment effect of BKM120 once daily plus weekly
paclitaxel versus BKM120 matching placebo once daily plus weekly
paclitaxel on progression-free survival (PFS) |
| Valutare l’effetto del trattamento con BKM120, somministrato una volta al giorno, in associazione a paclitaxel, somministrato una volta alla settimana, rispetto al trattamento con BKM120/placebo, somministrato una volta al giorno, in associazione a paclitaxel, somministrato una volta alla settimana, sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS), |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate BKM120 once daily plus weekly paclitaxel versus BKM120
matching placebo once daily plus weekly paclitaxel with respect to
• Overall survival (OS)
• Overall response rate (ORR)
• Duration of response (DOR)
• Time to response
• Clinical benefit rate
• Safety
• To characterize the pharmacokinetics of BKM120 given in combination
with paclitaxel |
Valutare BKM120, somministrato una volta al giorno, in associazione a paclitaxel, somministrato una volta alla settimana, rispetto a BKM120/placebo, somministrato una volta al giorno, in associazione a paclitaxel, somministrato una volta alla settimana, in relazione a:
• Sopravvivenza globale (OS)
• Tasso di risposta globale (ORR)
• Durata della risposta (DOR)
• Tempo alla risposta
• Tasso di beneficio clinico
• Sicurezza d’impiego
• Caratterizzare la farmacocinetica di BKM120 somministrato in associazione a paclitaxel |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is an adult, female ≥ 18 years old at the time of informed consent
2. Patient has histologically and/or cytologically confirmed diagnosis of breast cancer
3. Patient has radiologic evidence of inoperable locally advanced, or metastatic breast cancer
4. Patient has HER2 negative disease (based on most recently analyzed biopsy) defined as a negative immunohistochemistry, fluorescent, non-florescent chromogenic or silver in situ
hybridization (respectively FISH/CISH/SISH) test or an IHC status of 0, 1+ or 2+ (if IHC 2+, a negative SISH/FISH/CISH test is required) by local laboratory testing
5. Patient has a known PI3K pathway status (activated or non-activated based on results from a Novartis designated laboratory prior to the start of treatment)
A representative archival or fresh tumor biopsy must be shipped to a Novartis
designated laboratory for profiling and results obtained prior to randomization
through IRT
• Note: one block or ≥ 15 unstained slides are required to determine the PI3K activation
status. Whenever possible ≥ 20 unstained slides is preferred.
6. Patient has a known ER/PgR status (either positive or negative) by local laboratory testing
7. Patient has measurable or non-measurable disease according to RECIST 1.1 criteria
8. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1
which the investigator believes is stable at the time of screening
9. Patient has adequate bone marrow and organ function as defined by the following
laboratory values:
a. Absolutely Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
b. Platelets ≥ 100 x 109/L
Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
d. INR ≤ 1.5
e. Potassium and calcium (corrected for albumin), within normal limits for the
institution
f. Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN and/or creatinine clearance > 45 mL/min
g. Total serum bilirubin within normal range (or ≤ 1.5 x ULN if liver metastases are
present; or total bilirubin ≤ 3.0 x ULN with direct bilirubin within normal range in
patients with well documented Gilbert’s Syndrome, which is defined as presence of
several episodes of unconjugated hyperbilirubinemia with normal results from CBC
count (including normal reticulocyte count and blood smear), normal liver function
test results, and absence of other contributing disease processes at the time of
diagnosis (see Appendix in the final protocol)]
h. Alanine aminotransferase (AST) and aspartate aminotransferase (ALT) within normal
range (or < 3.0 x ULN if liver metastases are present)
i. Fasting plasma glucose (FPG) ≤ 120mg/dL or ≤ 6.7 mmol/L
j. HbA1c ≤ 8 %
10. Patient is able to swallow and retain oral medication
11. Patient has signed the Informed Consent (ICF) prior to any screening procedures being performed |
1.Pazienti adulte di età >= 18 anni al momento del consenso informato.
2.Pazienti con diagnosi istologica/citologica confermata di carcinoma mammario.
3.Pazienti con evidenza radiologica di carcinoma mammario non operabile localmente avanzato o metastatico.
4.Pazienti con negatività per HER2 (sulla base della biopsia analizzata più recentemente) definita da: immunoistochimica negativa, ibridizzazione in situ fluorescente, non fluorescente cromogenica o Silver negativa (rispettivamente, FISH/CISH/SISH) o immunoistochimica (IHC) dello stato recettoriale di 0, 1+ o 2+ (in presenza di IHC 2+ è richiesto un test SISH/FISH/CISH negativo) eseguiti dal laboratorio locale.
5.Pazienti con status della via PI3K noto (attivato o non attivato, in base ai risultati del laboratorio designato da Novartis, prima di iniziare il trattamento in studio)
•Per stabilire il profilo un campione bioptico rappresentativo archiviato o fresco deve essere inviato al laboratorio designato da Novartis e i risultati devono essere disponibili prima della randomizzazione mediante sistema IRT
•Nota: per determinare lo status dell’attivazione della via di PI3K sono richiesti un blocco o >= 15 vetrini non colorati. E’ preferibile, laddove possibile >= 20 vetrini non colorati.
6.Pazienti con status ER/PgR noto (sia positivo sia negativo) mediante analisi del laboratorio locale.
7.Pazienti con malattia misurabile o malattia non misurabile valutata mediante criteri RECIST 1.1.
8.Pazienti con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <= 1 ritenuto dallo sperimentatore stabile al momento dello screening.
9.Pazienti con funzionalità midollare e organica adeguata, definita dai seguenti valori di laboratorio:
•Conta neutrofila assoluta (ANC) >= 1,5 x 109/L
•Piastrine >= 100 x 109/L
•Emoglobina >= 9,0 g/dL
•INR <= 1,5
•Potassio e calcio (valori corretti per l’albumina) nei limiti della norma per il laboratorio
•Creatinina sierica <= 1,5 x ULN o/e clearance della creatinina > 45 mL/min
•Bilirubina sierica totale nei limiti della norma (o <= 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche, oppure bilirubina totale <= 3,0 x ULN con bilirubina diretta nei limiti della norma nelle pazienti con sindrome di Gilbert documentata, definita dalla presenza di diversi episodi di iperbilirubinemia non coniugata in presenza di emocromo completo normale (compresa conta dei reticolociti e striscio di sangue periferico normale), risultati normali dei test di funzionalità epatica e assenza di altri processi che contribuiscono alla patologia al momento della diagnosi - vedi Appendice nel protocollo finale)
•Alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) nei limiti della norma (o <= 3,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche)
•Glicemia a digiuno (FPG) <= 120 mg/dL o <= 6,7 mmol/L
•HbA1c <= 8%
10.Pazienti che possono deglutire e trattenere farmaci per via orale
11.Pazienti che hanno firmato il consenso informato scritto prima dell’inizio di qualsiasi procedura di screening. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has received previous treatment with a PI3K inhibitor
2. Patient has received any prior systemic therapies (except endocrine therapy) for the
inoperable locally advanced (recurrent or progressive) or metastatic disease. Study
treatment in this study must be the patient’s first chemotherapy treatment for inoperable
locally advanced or metastatic disease. Any number of prior endocrine therapies is
permitted)
• Note: Adjuvant/neoadjuvant therapy will be counted as prior line of therapy for
metastatic/recurrent disease if the patient had a progression/recurrence within 6
months after completion of the therapy (12 months for taxane-based therapy).
3. Patient has symptomatic CNS metastases
• Patients with asymptomatic CNS metastases may participate in this trial. The patient
must have completed any prior local treatment for CNS metastases ≥ 28 days prior to
the start of study treatment (including radiotherapy and/or surgery) and must have
completed corticosteroid therapy.
4. Patient has a concurrent malignancy or malignancy within 3 years of study enrollment,
(with the exception of adequately treated, basal or squamous cell carcinoma, nonmelanomatous
skin cancer or curatively resected cervical cancer)
5. Patient has been treated with any hematopoietic colony-stimulating growth factors (e.g.,
G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 weeks prior to starting study drug. Erythropoietin or darbepoetin
therapy, if initiated before enrollment, may be continued
6. Patient has received wide field radiotherapy ≤ 4 weeks or limited field radiation for
palliation ≤ 2 weeks prior to starting study drug or who have not recovered to grade 1 or
better from related side effects of such therapy (exceptions include alopecia, bone marrow
and organ functions (limits described in Inclusion 7))
7. Patient is currently receiving increasing or chronic treatment (> 5 days) with
corticosteroids or another immunosuppressive agent, as chronic administration of
corticosteroids (> 5 days) can induce CYP3A4.
The following uses of corticosteroids are permitted: single doses; standard
premedication for paclitaxel; Topical applications (e.g., rash), inhaled sprays (e.g.,
obstructive airways diseases), eye drops or local injections (e.g., intra-articular)
8. Patient is currently receiving warfarin or other coumarin derived anti-coagulant, for
treatment, prophylaxis or otherwise. Therapy with heparin, low molecular weight heparin
(LMWH), or fondaparinux is allowed
9. Patient is currently receiving treatment with drugs known to be moderate or strong
inhibitors or inducers of isoenzyme CYP3A. The patient must have discontinued strong
inducers for at least one week and must have discontinued strong inhibitors before the
treatment is initiated. Switching to a different medication prior to randomization is
allowed. Please refer to the Table 14-1 in Appendix 1 for a list of strong and moderate
inhibitors and inducers of CYP3A4.
10. Patient has a known hypersensitivity to paclitaxel or other products containing Cremophor
11. Patient has a contraindication to use the paclitaxel standard pre-treatment such as
corticosteroids
12. Patient has had major surgery within 14 days prior to starting study drug or has not
recovered from major side effects
13. Patient has a score ≥ 12 on the PHQ-9 questionnaire.
Further exclusion criteria are listed in the protocol |
1.Pazienti sottoposte a trattamento precedente con un inibitore di PI3K.
2.Pazienti sottoposte a qualsiasi terapia sistemica precedente (a eccezione di terapia endocrina) per la malattia non operabile localmente avanzata (in recidiva o in progressione) o metastatica. Il trattamento nel presente studio deve essere il primo trattamento di chemioterapia per la malattia non operabile localmente avanzata o metastatica. E’ consentito qualunque numero di terapie endocrine precedenti.
Nota: la terapia adiuvante/neoadiuvante sarà considerata come una linea di terapia precedente per la malattia metastatica/in recidiva se la paziente ha manifestato progressione/recidiva entro 6 mesi dal completamento della terapia (12 mesi per la terapia a base di taxano).
3.Pazienti con metastasi sintomatiche del SNC
•Le pazienti con metastasi asintomatiche del SNC possono partecipare al presente studio. La paziente deve aver completato qualsiasi precedente trattamento locale per le metastasi del SNC >= 28 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio (compresi radioterapia e/o intervento chirurgico) e deve aver completato il trattamento corticosteroideo.
4.Evidenza attuale o pregressa di altra neoplasia nei 3 anni precedenti l’arruolamento nello studio (a eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose e tumori non melanomatosi della cute adeguatamente trattati o carcinoma in situ della cervice uterina escisso).
5.Pazienti che sono state sottoposte al trattamento con qualsiasi fattore di crescita emopoietico stimolante le colonie (ad es: G-CSF, GM-CSF) <= 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata prima dell’arruolamento, può essere proseguita.
6.Pazienti sottoposte a radioterapia ad ampio campo <= 4 settimane o radioterapia palliativa a campo limitato <= 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio che non hanno presentato risoluzione a Grado 1 o inferiore degli effetti collaterali di tale terapia (ad eccezione di alopecia, funzionalità midollare e organica – i limiti sono descritti nel criterio di inclusione N. 9).
7.Pazienti che sono in terapia attuale con un dosaggio crescente o cronico (> 5 giorni) di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori poiché la somministrazione cronica di corticosteroidi (> 5 giorni) può indurre il CYP3A4.
•E’ consentito l’impiego di corticosteroidi nei seguenti casi: dosi singole, premedicazione standard per paclitaxel, applicazioni topiche (ad es: rash) spray inalatori (ad es: pneumopatia ostruttiva), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolari).
8.Pazienti in trattamento attuale con warfarin o con altro anticoagulante derivato coumarinico per il trattamento, la profilassi o per altro motivo. E’ consentito il trattamento con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
9.Pazienti in trattamento attuale con farmaci noti per essere inibitori o induttori forti o moderati degli isoenzimi CYP3A. La paziente deve aver sospeso i forti induttori da almeno una settimana e deve aver sospeso gli inibitori forti prima dell’inizio del trattamento in studio. E’ consentita la sostituzione con un altro farmaco prima della randomizzazione. Per una lista degli inibitori ed induttori forti e moderati del CYP3A4 vedi la Tabella 14-1 e l’Appendice 1.
10.Pazienti con un’ipersensibilità nota a paclitaxel o ad altri prodotti contenenti Cremophor.
11.Pazienti che presentano controindicazioni all’impiego di premedicazione standard per paclitaxel come ad esempio i corticosteroidi.
12.Pazienti sottoposte a intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali di tale procedura.
13.Pazienti con un punteggio >= 12 al questionario PHQ-9.
Altri criteri sono riportati nel protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS in the PI3K pathway activated sub-population and full population. |
| PFS nella sottopopolazione con via di PI3K attivata e nella popolazione completa. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
When a total of 125 PFS events have occurred (about 18-22 months);
Estimated average 6-9 months for each patient. |
| L’analisi primaria sarà eseguita dopo almeno 125 eventi PFS (circa 18-22 mesi); Media stimata per paziente: 6-9 mesi. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- OS, defined as time from date of randomization to the date of death
from any cause
- ORR, defined as the proportion of patients with best overall response of
complete response (CR) or partial response (PR) as defined in Appendix
6 (RECIST 1.1)
- DOR, defined as time from the date of the first documented response
(CR or PR, which has to be confirmed subsequently) to the date of the
first radiologically documented disease progression or death due to
disease as defined in Appendix 6 (RECIST 1.1)
- TTR, defined as the time from date of randomization until first
documented response (CR or PR, which has to be confirmed
subsequently)
- Clinical benefit rate is defined as the proportion of patients with best
overall response of complete response (CR) or partial response (PR) or
stable disease (SD) lasting more than 24 weeks as defined in Appendix 6
(RECIST 1.1)
- Safety: Type, frequency and severity of adverse events per
CTCAEv4.03; type, frequency and severity of laboratory toxicities per
CTCAEv4.03
- Summary statistics for PK: plasma concentration-time profiles of
BKM120 and appropriate individual PK parameters based on population
PK model , if deemed appropriate |
• OS, definita dal tempo intercorrente tra la data della randomizzazione e la data del decesso da qualsiasi causa.
• ORR, definita dalla percentuale di pazienti con miglior risposta globale della risposta completa (CR) o della risposta parziale (PR), come specificato nell’Appendice 6 (RECIST 1.1).
• DOR, definita dal tempo intercorrente tra la data della prima risposta documentata (CR o PR, che deve essere confermata successivamente) e la data della prima progressione documentata radiologicamente della malattia o del decesso come specificato nell’Appendice 6 (RECIST 1.1).
• Tempo alla risposta, definito dal tempo intercorrente tra la data della randomizzazione e la prima risposta documentata (CR o PR, che deve essere confermata successivamente).
• Il tasso di beneficio clinico è definito dalla percentuale di pazienti con miglior risposta globale della risposta completa (CR) o della risposta parziale (PR) o della malattia stabile (SD) che dura oltre le 24 settimane, come definito nell’Appendice 6 (RECIST 1.1).
• Tipo, incidenza e gravità degli eventi avversi in base a CTCAEv4.03. Tipo, incidenza e gravità delle alterazioni dei valori degli esami di laboratorio in base a CTCAEv4.03.
• Statistiche riassuntive per la farmacocinetica: profili del rapporto concentrazione plasmatica/tempo di BKM120 e parametri farmacocinetici individuali appropriati basati su modelli di farmacocinetica di popolazione, se ritenuto appropriato. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- until 1 year after the progression free survival analysis or 30 days after
all patients stop treatment (about 3 years); approximately 1-3 years for
each patient
- estimated 4-8 months for each patient
- estimated average 6-9 months for each patient
- estimated 4-8 months for each patient
- 24 weeks for each patient
- 30 days after treatment stops. Estimated 6-9 months for each patient
- Cycle 1 day 1, 15, 16, 22 and Cycle 2 day 1 |
- Fino al primo anno dopo l'analisi di sopravvivenza libera da progressione o 30 giorni dopo che tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento (circa 3 anni), circa 1-3 anni per
ciascun paziente
- 4-8 mesi stimati per ogni paziente
- Stima media 6-9 mesi per ogni paziente
- 4-8 mesi stimati per ogni paziente
- 24 settimane per ogni paziente
- 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Stima 6-9 mesi per ogni paziente
- Ciclo 1 giorno 1, 15, 16, 22 e ciclo 2 giorno 1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Korea, Republic of |
| Peru |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Study is defined as the time point when data collection will stop and the final analysis of the study will occur. The End of Study will be declared depending on the results of the primary analysis. |
| La fine dello studio è definita come il tempo prestabilito in cui la raccolta dei dati sarà fermata e si verificherà l'analisi finale dello studio. Il termine dello studio sarà dichiarato in base ai risultati dell'analisi primaria. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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