Clinical Trial Results:
A prospective, open-label, multicenter, randomized phase II trial:
Sequential therapy with BEvacizumab, RAd001 (everolimus) and AxiTinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) (BERAT study).
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Summary
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EudraCT number |
2011-005939-78 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
22 Aug 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Aug 2020
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First version publication date |
02 Aug 2020
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
C-II-008
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
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US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Central European Society for Anticancer Drug Research-EWIV
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Sponsor organisation address |
Hanglüssgasse, 4/1-3, Wien, Austria, 1150
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Public contact |
Dr. Max Roessler, CESAR Cental European Society for Anticancer Drug Research-EWIV, 0043 1522 30 9316, max.roessler@cesar.or.at
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Scientific contact |
PD Dr. med. Viktor GRÜNWALD, Medizinische Hochschule Hannover, 0049 5115323140, Gruenwald.Viktor@mh-hannover.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Jan 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
22 Aug 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
22 Aug 2016
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
progression free survival (PFS) rate of 2nd line treatment at 6 months after randomisation
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Protection of trial subjects |
All drugs used in the study have been approved and were used according to the technical information. Procedures that determine efficacy (CT scans, MRI) and safety (blood count, blood chemistry and coagulation) are performed as in routine operations and therefore do not represent an additional burden for those patients participating in this clinical trial. Blood samples taken outside the routine for the accompanying programs do not pose any additional risk to patients. In summary, it is not possible to predict whether there will be a direct benefit for the individual patients. However, the risk for patients in the study is not higher than for patients not treated in the study. Furthermore, there is a benefit for future patients due to the progress of knowledge. It can be concluded that the benefit of this research project outweighs the risks involved.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Nov 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 22
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Worldwide total number of subjects |
22
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EEA total number of subjects |
22
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
13
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From 65 to 84 years |
9
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
10 study yites in Germany were activated for patient recruitment. Only 5 of the study sites actively recruited patients in the study. Patient recruitment took place from 07Nov12 (FPI) to 22Aug16 (LPLV). | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The screening criteria were defined by the inclusion and exclusion criteria as defined in the study protocol. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
First Line Treatment (TrL1)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
Blinding implementation details |
N.a.
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Arms
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Arm title
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Bevacizumab / Interferon alpha | |||||||||
Arm description |
Bevacizumab is supplied as a 25 mg/ml concentrate for solution for infusion. The administrated dose of bevacizumab is 10 mg/kg of body weight given once every 2 weeks as an intravenous infusion. The necessary amount of bevacizumab should be withdrawn and diluted to the required administration volume with sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) solution for injection. Patients will start therapy at increasing doses of interferon alpha (IFN), as described in the Roferon A® Package Insert or Summary of Product Characteristics. Initial dose is 3 mio units given thrice weekly s.c. The dose will be subsequently escalated to 6 and 9 mio units thrice weekly s.c. if the previous dose level has been tolerated. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bevacizumab is supplied as a 25 mg/ml concentrate for solution for infusion. The administrated dose of bevacizumab is 10 mg/kg of body weight given once every 2 weeks as an intravenous infusion. The necessary amount of bevacizumab should be withdrawn and diluted to the required administration volume with sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) solution for injection.
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Investigational medicinal product name |
Interferon alfa-2a
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Roferon®-A
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Patients will start therapy at increasing doses of interferon alpha (IFN), as described in the Roferon A® Package Insert or Summary of Product Characteristics. Initial dose is 3 mio units given thrice weekly s.c. The dose will be subsequently escalated to 6 and 9 mio units thrice weekly s.c. if the previous dose level has been tolerated.
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Period 2
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Period 2 title |
TrL2+3
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Is this the baseline period? |
Yes [1] | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A (Everolimus-Axitinib) | |||||||||
Arm description |
Patients receiving Everolimus followed by Axitinib. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
AFINITOR
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus is an oral rapalog that inhibits mTOR signaling in the context of the mTORC1 complex. In a double-blind, randomized, placebo-controlled Phase III trial, 10 mg everolimus administered once daily was compared with placebo in patients with metastatic RCC that had progressed on sunitinib, sorafenib, or both10. A significant difference in PFS was observed favoring everolimus (4.9 months vs. 1.9 months, hazard ratio 0.33, p 0.0001). Stomatitis, rash, and fatigue of mild-to-moderate severity were the most commonly observed adverse events that were more frequent with everolimus. Pneumonitis of any grade was reported in 14% of patients in the everolimus group.
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Investigational medicinal product name |
Axitinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
INLYTA®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Axitinib is available as tablets in 2 different strengths: 5 mg, and 1 mg. Axitinib 5 mg will be taken orally twice daily on a continuous basis. Successive dose increase up to 10 mg BID may be offered on an individual base.
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Arm title
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Arm B (Axitinib-Everoliumus) | |||||||||
Arm description |
Patients receiving Axitinib followed by Everolimus. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Axitinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
INLYTA®
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Axitinib is available as tablets in 2 different strengths: 5 mg, and 1 mg. Axitinib 5 mg will be taken orally twice daily on a continuous basis. Successive dose increase up to 10 mg BID may be offered on an individual base.
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Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
AFINITOR
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus is an oral rapalog that inhibits mTOR signaling in the context of the mTORC1 complex. In a double-blind, randomized, placebo-controlled Phase III trial, 10 mg everolimus administered once daily was compared with placebo in patients with metastatic RCC that had progressed on sunitinib, sorafenib, or both10. A significant difference in PFS was observed favoring everolimus (4.9 months vs. 1.9 months, hazard ratio 0.33, p 0.0001). Stomatitis, rash, and fatigue of mild-to-moderate severity were the most commonly observed adverse events that were more frequent with everolimus. Pneumonitis of any grade was reported in 14% of patients in the everolimus group.
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| Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: Baseline characterisitics have been assessed for Trl2+3 since in this phase patients where randomized. |
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| Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Only 10 out of 22 patients enrolled in the study an treated in course of Trl1 where treated in course of Trl2+3 [3] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: All 22 patients completed Trl1 in a way, that they were considered as part of the ITT population. However only 10 out of 22 patients where considered suitable for Trl2. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
TrL2+3
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
ArmA
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Patients which have been randomized in ArmA of the study
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Subject analysis set title |
ArmB
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Patients which have been randomized in ArmB of the study
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bevacizumab / Interferon alpha
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Reporting group description |
Bevacizumab is supplied as a 25 mg/ml concentrate for solution for infusion. The administrated dose of bevacizumab is 10 mg/kg of body weight given once every 2 weeks as an intravenous infusion. The necessary amount of bevacizumab should be withdrawn and diluted to the required administration volume with sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) solution for injection. Patients will start therapy at increasing doses of interferon alpha (IFN), as described in the Roferon A® Package Insert or Summary of Product Characteristics. Initial dose is 3 mio units given thrice weekly s.c. The dose will be subsequently escalated to 6 and 9 mio units thrice weekly s.c. if the previous dose level has been tolerated. | ||
Reporting group title |
Arm A (Everolimus-Axitinib)
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Reporting group description |
Patients receiving Everolimus followed by Axitinib. | ||
Reporting group title |
Arm B (Axitinib-Everoliumus)
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Reporting group description |
Patients receiving Axitinib followed by Everolimus. | ||
Subject analysis set title |
ArmA
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Patients which have been randomized in ArmA of the study
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Subject analysis set title |
ArmB
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Patients which have been randomized in ArmB of the study
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End point title |
Primary Endpoint [1] | ||||||||||||
End point description |
Primary objective of the study is: PFS rate of 2nd line treatment at 6 months after randomization in comparison of both groups .
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
PFS rate will be assessed at 6 months after randomization
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Since the study has been cancled. Therefore, the statistical analysis as outlined in the study protocol has not been performed. Instead a desricptiv statistic has been done. |
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Attachments |
Kaplan Mayer |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All information on AEs and SAEs will be reported during the treatment phase up to 4 weeks after the end of the treatment phase. Any SAEs beyond 28 days after the last dose of study medication considered related to the study medication will be reported.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
TrL2+3 Arm A (Everolimus-Axitinib)
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Reporting group description |
Patients receiving Everolimus followed by Axitinib. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TrL2+3 Arm B (Axitinib-Everoliumus)
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Reporting group description |
Patients receiving Axitinib followed by Everolimus. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TrL1 Bevazicumab/Interferon
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Reporting group description |
All patients received Bevacizumab/Interferon as 1st line treatment. This reporting group comprises only patients who did not go on to 2nd and 3rd line treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 Aug 2013 |
According protocol version 1.0 the use of Tyrosinkinaseinhibitors Sunitinib, Pazopanib and Sorafenib where allowed as second line treatment in the study. In protocol version 2.0 this was changed to Axitinib alone, since this drug has been approved for the given indication and a superior efficacy has been shown. Furthermore, changes to the substudies have been made. |
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15 Jul 2015 |
Due to inadequate patient recruitment, the study was discontinued early. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
