| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Women with recurrent platinum-resistant or refractory epithelial ovarian cancer and low HER3 mRNA expression. |
| Mujeres con cáncer epitelial de ovario recurrente, resistente o refractario a platino y expresión baja de HER3 en ARNm. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ovarian cancer |
| Cáncer de ovario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066697 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1: Safety Run-in Phase
The primary objective for Part 1 of this study is as follows:
-To determine the safety and tolerability of pertuzumab in combination with either topotecan or paclitaxel.
Part 2:
The primary objective for Part 2 of this study is as follows:
-To determine if pertuzumab plus chemotherapy is superior to placebo plus chemotherapy as measured by progression-free survival (PFS). |
Parte 1: Fase de introducción para la evaluación de la seguridad
El objetivo principal de la parte 1 de este estudio es el siguiente:
-Determinar la seguridad y la tolerancia de pertuzumab en combinación con topotecan o paclitaxel.
Parte 2
El objetivo principal de la parte 2 del estudio es el siguiente:
-Determinar si pertuzumab en combinación con quimioterapia es superior a placebo más quimioterapia, basándose en la evaluación de la SLP. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective for Part 1 of this study is as follows:
-To descriptively evaluate the progression-free survival (PFS) of pertuzumab in combination with either topotecan or paclitaxel.
The secondary objectives for Part 2 of this study are as follows:
-To determine if pertuzumab plus chemotherapy is superior to placebo plus chemotherapy with respect to:
-Overall survival (OS).
-Objective response rate (ORR).
-Biological progression-free interval (PFIBIO).
-Safety and tolerability.
-Quality of life (QoL). |
El objetivo secundario de la parte 1 de este estudio es el siguiente:
-Evaluar de forma descriptiva la supervivencia libre de progresión (SLP) de pertuzumab en combinación con topotecan o paclitaxel.
Los objetivos secundarios de la parte 2 de este estudio son los siguientes:
-Determinar si pertuzumab en combinación con quimioterapia es superior a placebo más quimioterapia con respecto a lo siguiente:
-Supervivencia global (SG).
-Índice de respuesta objetiva (IRG).
-Intervalo libre de progresión biológica (ILPBIO).
-Seguridad y tolerancia.
-Calidad de vida (CV). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent approved by the relevant IEC/IRB.
2. Female patients aged 18 years or older.
3. Low HER3 mRNA expression levels (concentration ratio equal or lower than 2.81, as assessed by qRT-PCR on a cobas z480 instrument).
4. Histologically or cytologically confirmed and documented epithelial ovarian cancer that is platinum-resistant or refractory (defined as progression within 6 months from completion of a minimum of 4 platinum therapy cycles or progression during platinum therapy).
5. At least one measurable lesion and/or non measurable disease according to RECIST version 1.1, or cancer antigen-125 (CA-125) assessable disease according to Gynecologic Center Intergroup (GCIG) criteria. The following histological types are eligible:
? Adenocarcinoma not otherwise specified.
? Clear cell adenocarcinoma.
? Endometrioid adenocarcinoma.
? Malignant Brenner's tumor.
? Mixed epithelial carcinoma including malignant mixed Müllerian tumors.
? Mucinous adenocarcinoma.
? Serous adenocarcinoma.
? Transitional cell carcinoma.
? Undifferentiated carcinoma.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 2.
7. LVEF greater than or equal to 55%.
8. Negative serum pregnancy test in women of childbearing potential (WOCBP; premenopausal or less than 12 months of amenorrhea post-menopause, and who have not undergone surgical sterilization).
9. For WOCBP who are sexually active, agreement to use a highly effective, non hormonal form of contraception or two effective forms of non hormonal contraception during and for at least 6 months post trial treatment (a highly effective non-hormonal form of contraception, such as surgical sterilization, or two effective non-hormonal forms of contraception, such as a barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly). |
1.Otorgar el consentimiento informado por escrito firmado, aprobado por el Comité Ético Independiente (CEIC)/Consejo Institucional de Revisión (CIR) pertinente.
2.Mujeres de 18 años de edad en adelante.
3.Expresión baja de HER3 en ARNm (cociente de concentración menor o igual a 2,81, determinado en qRT-PCR utilizando el sistema Cobas z480).
4.Cáncer epitelial de ovario confirmado y documentado histológica o citológicamente que sea resistente o refractario a platino (que se define por el desarrollo de progresión en el transcurso de 6 meses tras completar un mínimo de 4 ciclos de tratamiento con platino o progresión durante el tratamiento con platino).
5.Presentar al menos una lesión medible y/o enfermedad no medible, de acuerdo con los criterios RECIST versión 1.1, o enfermedad evaluable basándose en las concentraciones del antígeno de cáncer 125 (CA-125), según los criterios del Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). Los tipos histológicos siguientes son aceptables:
?Adenocarcinoma no especificado.
?Adenocarcinoma de células claras.
?Adenocarcinoma endometroide.
?Tumores malignos de Brenner.
?Carcinoma epitelial mixto, incluyendo tumores müllerianos mixtos malignos.
?Adenocarcinoma mucinoso.
?Adenocarcinoma seroso.
?Carcinoma de células transicionales.
?Carcinoma no diferenciado.
6.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2.
7.Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) superior o igual a 55%.
8.Las mujeres potencialmente fértiles (MPF, es decir, mujeres premenopáusicas o postmenopáusicas con amenorrea desde hace menos de 12 meses y que no están esterilizadas quirúrgicamente) deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero.
9.Las MPF que sean sexualmente activas deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo no hormonal que sea altamente eficaz (por ejemplo, esterilización quirúrgica) o dos métodos anticonceptivos no hormonales eficaces (por ejemplo, un método de barrera, conjuntamente con gel espermicida) durante el tratamiento del estudio y como mínimo hasta 6 meses después de su terminación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Non-epithelial tumors.
2. Ovarian tumors with low malignant potential (i.e. borderline tumors).
3. History of other malignancy within the last 5 years, except for carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma, except for tumors with a negligible risk for metastasis or death, such as adequately controlled basal-cell carcinoma or squamous-cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast.
4. Serious uncontrolled concomitant disease that would contraindicate the use of any of the investigational drugs used in this study or that would put the patient at high risk for treatment-related complications.
5. Previous treatment with more than 2 chemotherapy regimens, . If a patient has previously been treated with topotecan, paclitaxel, or gemcitabine as second-line therapy, the patient will not be retreated with the same agent.
6. Any prior radiotherapy to the pelvis or abdomen.
7. History or evidence on physical/neurological examination of central nervous system disease unrelated to cancer, unless adequately treated with standard medical therapy (e.g. uncontrolled seizures).
8. Pre-exisiting peripheral neuropathy ? CTC grade 2.
9. Inadequate organ function, evidenced by the following laboratory results:
? Absolute neutrophil count <1,500 cells/mm3.
? Platelet count <100,000 cells/mm3.
? Hemoglobin <9 g/dL.
? Total bilirubin greater than 1.5 ×upper limit of normal (ULN) (unless the patient has documented Gilbert?s syndrome).
? Serum alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase (AST; SGOT) or alanine aminotransferase (ALT; SGPT) >2.5 × ULN (or > 5 × ULN in the presence of liver metastases)
? Serum creatinine >2.0 mg/dL or >177 ?mol/L.
? International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT) or partial thromboplastin time (PTT) >1.5 × ULN (unless on therapeutic anti-coagulation).
10. Uncontrolled hypertension (systolic >150 mm Hg and/or diastolic >100 mm Hg) or clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease: cerebrovascular accident (CVA)/stroke or myocardial infarction within 6 months prior to first study medication, unstable angina, congestive heart failure (CHF) of New York Heart Association (NYHA) Grade II or higher, or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
11. Current known infection with HIV, HBV, or HCV.
12. Dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other disease requiring continuous oxygen therapy.
13. Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to first study drug administration or anticipation of need for major surgery during the course of study treatment.
14. Receipt of intravenous antibiotics for infection within 14 days prior to first study drug administration.
15. Current chronic daily treatment with corticosteroids (dose equivalent to or greater than 10 mg/day methylprednisolone), excluding inhaled steroids.
16. Known hypersensitivity to any of the trial drugs or excipients.
17. History of receiving any investigational treatment within 28 days prior to first study drug administration, including prior enrollment into Part 1 of the trial.
18. Concurrent participation in any clinical trial.
19. Assessed by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol. |
1.Tumores no epiteliales.
2.Tumores de ovario con potencial maligno bajo (es decir, tumores limítrofes).
3.Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 últimos años, exceptuando las siguientes, si están controladas adecuadamente: carcinoma in situ de cervix o carcinoma basocelular, tumores con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, tales como carcinoma basocelular o carcinoma escamocelular de piel o carcinoma in situ de cervix o mama.
4.Enfermedades concomitantes graves no controladas para las cuales estaría contraindicado el uso de cualquiera de los fármacos en investigación empleados en este estudio o que expondrían a la paciente a un riesgo alto de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento.
5.Tratamiento previo con más de dos regímenes de quimioterapia. Las pacientes que hayan recibido previamente tratamiento de segunda línea con topotecan, paclitaxel o gemcitabina, no serán tratadas de nuevo con el mismo agente.
6.Administración previa de radioterapia en pelvis o abdomen.
7.Antecedentes o evidencia en la exploración física/neurológica del sistema nervioso central de enfermedades no relacionadas con el cáncer (p. ej. convulsiones no controladas), a menos que estén tratadas adecuadamente con terapia médica estándar.
8.Neuropatía periférica preexistente de grado ? 2 CTC.
9.Función de órganos inadecuada, evidenciada por los valores de laboratorio siguientes:
-Recuento absoluto de neutrófilos <1500 células/mm3.
-Recuento de plaquetas <100.000 células/mm3.
-Hemoglobina <9 g/dl.
-Bilirrubina total > 1,5 × límite superior de normalidad (LSN) (a menos que la paciente presente síndrome de Gilbert documentado).
-Concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa (AST; SGOT) o alanina aminotransferasa (ALT; SGPT) >2,5 × LSN (o > 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas).
-Creatinina sérica >2,0 mg/dl o >177 ?mol/l.
-Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) o tiempo de tromboplastina parcial (TTP) >1,5 × LSN (a menos que la paciente esté recibiendo anticoagulantes con fines terapéuticos).
10.Hipertensión no controlada (sistólica >150 mm Hg y/o diastólica >100 mm Hg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular (ACV)/ictus o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado II o más alto, de acuerdo con la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), o arritmias cardíacas graves que requieran medicación.
11.Infección confirmada por VIH, VHB o VHC en la actualidad.
12.Disnea en reposo debido a complicaciones de la enfermedad neoplásica avanzada u otras enfermedades que requieran oxigenoterapia continuada.
13.Pacientes sometidas a procedimientos de cirugía mayor o que hayan sufrido traumatismos significativos en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o que previsiblemente requieran una intervención de cirugía mayor en el transcurso del tratamiento del estudio.
14.Pacientes que hayan recibido antibióticos por vía intravenosa (IV) para el tratamiento de una infección en los 14 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
15.Pacientes que estén recibiendo en la actualidad tratamiento crónico diario con corticosteroides (dosis equivalentes o superiores a 10 mg/día de metilprednisolona), exceptuando esteroides administrados por vía inhalatoria.
16.Hipersensibilidad confirmada a cualquiera de los fármacos del estudio o sus excipientes.
17.Pacientes que hayan recibido tratamiento con cualquier fármaco en investigación en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y de la inclusión en la parte 1 del estudio.
18.Participación simultánea en cualquier ensayo clínico.
19.Pacientes que, de acuerdo con la opinión del investigador, sean incapaces o no estén dispuestas a cumplir los requisitos del protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1 (safety run-in phase): primary objective will be safety and tolerability (analyses will be descriptive).
Part 2
The primary efficacy endpoint is PFS. |
Parte 1 (fase de introducción para la evaluación de la seguridad): el principal objetivo es la seguridad y tolerabilidad (el análisis será descriptivo)
Parte 2
La variable principal de eficacia es la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: The main safety analysis will occur when all patients have received three cycles of pertuzumab with chemotherapy (i.e. topotecan or paclitaxel) and will be assessed by an Independent Data Monitoring Committee (IDMC). This is expected to happen approximately 6.5 months after FPI for Part 1.
Part 2:
The analysis of the primary efficacy endpoint (PFS) in Part 2 of the study will be performed when 109 events have occurred, approximately 12 months after randomization of the first patient. |
Parte 1: El análisis principal de seguridad se realizará cuando todas las pacientes hayan recibido tres ciclos de pertuzumab y quimoterapia (es decir, topotecan o paclitaxel) y los resultados serán evaluados por el Comité Independiente de Monitorización de Datos (IDMC). Se espera que esto ocurra aproximadamente 6,5 meses después de la inclusión de la primera paciente en la parte 1.
Parte 2:
El análisis principal de la SLP en la parte 2 del estudio se realizará después de que se hayan producido 109 acontecimientos, aproximadamente 12 meses después de la randomización de la primera paciente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 2:
Efficacy: OS, ORR, PFIBIO
Safety:
-Incidence, nature, and severity of all adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and AEs that caused premature withdrawal from study medication.
-Premature withdrawal from the study and study treatment.
-Cardiac disorders / incidence of congestive heart failure.
-Laboratory test abnormalities.
-LVEF and electrocardiograms (ECGs) over the course of the study. |
Parte 2:
Eficacia: Supervivencia global, Índice de respuesta objetiva, Intervalo libre de progresión biológica (ILPBIO)
Seguridad:
-Incidencia, tipo y severidad de todos los AA, acontecimientos adversos graves (AAG), y AA que requieran la terminación prematura del tratamiento con la medicación del estudio.
-Retiradas prematuras del estudio y del tratamiento del estudio.
-Trastornos cardíacos / incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva
-Anomalías de las pruebas de laboratorio.
-Resultados de la evaluación de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y los electrocardiogramas (ECGs) en el transcurso del estudio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Part 2: A first analysis of OS will be performed with the final analysis of PFS. The final analysis of OS will take place once all patients have been followed up for at least 12 months after the last patient randomized has received their last dose of study drug, unless they have been lost to follow-up, withdrawn consent, or died, or the Sponsor prematurely terminates the trial, whichever occurs first. There will be no interim efficacy analysis for Part 2 of the trial. |
| Parte 2: Se realizará un primer análisis de la SG junto con el análisis final de la SLP. El análisis final de la SG tendrá lugar una vez que se haya realizado un seguimiento de todas las pacientes durante un mínimo de 12 meses, después de que la última paciente randomizada haya recibido la última dosis del fármaco del estudio, a menos que se pierda el seguimiento de las pacientes o que éstas retiren su consentimiento o fallezcan o que el promotor decida terminar prematuramente el estudio, según sea la circunstancia que ocurra antes. No se realizará un análisis de eficacia intermedio en la parte 2 del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient-reported outcome measures, biomarkers |
| Variables de valoración de los resultados percibidos por los pacientes, biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Parte1:no randomizado,abierto,introducción para la evaluación de seguridad.Parte2como secciónE.8.1 |
| Study comprises 2 parts. Part 1: non-randomized, open-l., safety run-in. Part 2 as in section E.8.1 |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 96 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Part 1: see protocol section 3.2
Part 2: The end of Part 2 of the study is defined as the date when all patients have been followed up for at least 12 months after the last patient randomized has received their last dose of study drug, unless they have been lost to follow-up, withdrawn consent, or died, or if the trial is prematurely terminated by the Sponsor, whichever occurs first. |
Parte 1: ver sección 3.2protocolo
Parte 2 : La fase 2 del estudio terminará cuando se haya realizado un seguimiento de todas las pacientes durante un mínimo de 12 meses, después de que la última paciente haya recibido la última dosis del fármaco del estudio, a menos que se pierda el seguimiento de las pacientes o éstas retiren su consentimiento o fallezcan o que el promotor decida terminar prematuramente el estudio, según sea lo que ocurra antes. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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