| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Women with recurrent platinum-resistant or refractory epithelial ovarian cancer and low HER3 mRNA expression. |
| Donne affette da carcinoma ovarico epiteliale resistente al platino, ricorrente o refrattario e caratterizzato da bassa espressione dell'mRNA di HER3 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer |
| Carcinoma ovarico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066697 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Part 1: Safety Run-in Phase The primary objective for Part 1 of this study is as follows: -To determine the safety and tolerability of pertuzumab in combination with either topotecan or paclitaxel. Part 2: The primary objective for Part 2 of this study is as follows: -To determine if pertuzumab plus chemotherapy is superior to placebo plus chemotherapy as measured by progression-free survival (PFS). |
| Parte 1: Fase di run-in di sicurezza. L'obiettivo primario della Parte 1 dello studio è: •Determinare la sicurezza e la tollerabilità di pertuzumab in associazione con topotecan o paclitaxel. Parte 2: L'obiettivo primario della Parte 2 dello studio è: •Determinare se pertuzumab in associazione con chemioterapia sia superiore a placebo in associazione con chemioterapia in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective for Part 1 of this study is as follows: -To descriptively evaluate the progression-free survival (PFS) of pertuzumab in combination with either topotecan or paclitaxel. The secondary objectives for Part 2 of this study are as follows: -To determine if pertuzumab plus chemotherapy is superior to placebo plus chemotherapy with respect to: -Overall survival (OS). -Objective response rate (ORR). -Biological progression-free interval (PFIBIO). -Safety and tolerability. -Quality of life (QoL). |
| L'obiettivo secondario della Parte 1 dello studio è: •Valutare descrittivamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di pertuzumab in associazione con topotecan o paclitaxel. Gli obiettivi secondari della parte 2 dello studio sono: •Determinare se pertuzumab in associazione con chemioterapia sia superiore a placebo in associazione con chemioterapia in termini di: •Sopravvivenza globale (OS). •Tasso di risposta obiettiva (ORR). •Intervallo libero da progressione biologica (PFIBIO). •Sicurezza e tollerabilità. •Qualità della vita. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Signed written informed consent approved by the relevant IEC/IRB. 2. Female patients aged 18 years or older. 3. Low HER3 mRNA expression levels (concentration ratio equal or lower than 2.81, as assessed by qRT-PCR on a cobas z480 instrument). 4. Histologically or cytologically confirmed and documented epithelial ovarian cancer that is platinum-resistant or refractory (defined as progression within 6 months from completion of a minimum of 4 platinum therapy cycles or progression during platinum therapy). 5. At least one measurable lesion and/or non measurable disease according to RECIST version 1.1, or cancer antigen-125 (CA-125) assessable disease according to Gynecologic Center Intergroup (GCIG) criteria. The following histological types are eligible: • Adenocarcinoma not otherwise specified. • Clear cell adenocarcinoma. • Endometrioid adenocarcinoma. • Malignant Brenner's tumor. • Mixed epithelial carcinoma including malignant mixed Müllerian tumors. • Mucinous adenocarcinoma. • Serous adenocarcinoma. • Transitional cell carcinoma. • Undifferentiated carcinoma. 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 2. 7. LVEF greater than or equal to 55%. 8. Negative serum pregnancy test in women of childbearing potential (WOCBP; premenopausal or less than 12 months of amenorrhea postmenopause, and who have not undergone surgical sterilization). 9. For WOCBP who are sexually active, agreement to use a highly effective, non hormonal form of contraception or two effective forms of non hormonal contraception during and for at least 6 months post trial treatment (a highly effective non-hormonal form of contraception, such as surgical sterilization, or two effective non-hormonal forms of contraception, such as a barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly). |
| 1. Consenso informato scritto firmato, approvato dal Comitato etico indipendente (CEI) di competenza. 2. Donne di età ≥ 18 anni. 3. Bassi livelli di espressione dell'mRNA di HER3 (rapporto di concentrazione uguale o inferiore a 2,81, valutato mediante qRT-PCR su uno strumento cobas z480). 4. Carcinoma ovarico epiteliale istologicamente o citologicamente confermato e documentato, resistente o refrattario al platino (definito da progressione entro 6 mesi dopo il completamento di almeno 4 cicli di terapia contenente platino o progressione durante la terapia contenente platino). 5. Almeno una lesione misurabile e/o malattia non misurabile secondo i criteri RECIST, versione 1.1, o malattia valutabile con l’antigene tumorale 125 (CA-125) secondo i criteri del GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup, Intergruppo tumori ginecologici). Sono considerati idonei i seguenti tipi istologici: •Adenocarcinoma non altrimenti specificato. •Adenocarcinoma a cellule chiare. •Adenocarcinoma endometrioide. •Tumore maligno di Brenner. •Carcinoma epiteliale misto, compresi tumori maligni misti di Müller. •Adenocarcinoma mucinoso. •Adenocarcinoma sieroso. •Carcinoma a cellule transizionali. •Carcinoma indifferenziato. 6. Performance status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore o uguale al 55%. 8. Risultato negativo del test di gravidanza sul siero in donne potenzialmente fertili (in premenopausa o con meno di 12 mesi di amenorrea post-menopausa e che non abbiano subito sterilizzazione chirurgica). 9. Le donne potenzialmente fertili sessualmente attive devono accettare di utilizzare un metodo anticoncezionale non ormonale altamente efficace oppure due metodi anticoncezionali non ormonali efficaci durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo il trattamento dello studio (un metodo anticoncezionale non ormonale altamente efficace, (un es. di metodo anticoncezionale altamente efficace è la sterilizzazione chirurgica), o due metodi anticoncezionali non ormonali efficaci, quali un metodo a barriera insieme a gel spermicida). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Non-epithelial tumors. 2. Ovarian tumors with low malignant potential (i.e. borderline tumors). 3. History of other malignancy within the last 5 years, except for carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma, except for tumors with a negligible risk for metastasis or death, such as adequately controlled basal-cell carcinoma or squamous-cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast. 4. Serious uncontrolled concomitant disease that would contraindicate the use of any of the investigational drugs used in this study or that would put the patient at high risk for treatment-related complications. 5. Previous treatment with more than 2 chemotherapy regimens, . If a patient has previously been treated with topotecan, paclitaxel, or gemcitabine as second-line therapy, the patient will not be retreated with the same agent. 6. Any prior radiotherapy to the pelvis or abdomen. 7. History or evidence on physical/neurological examination of central nervous system disease unrelated to cancer, unless adequately treated with standard medical therapy (e.g. uncontrolled seizures). 8. Pre-exisiting peripheral neuropathy ≥ CTC grade 2. 9. Inadequate organ function, evidenced by the following laboratory results: • Absolute neutrophil count <1,500 cells/mm3. • Platelet count <100,000 cells/mm3. • Hemoglobin <9 g/dL. • Total bilirubin greater than 1.5 ×upper limit of normal (ULN) (unless the patient has documented Gilbert's syndrome). • Serum alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase (AST; SGOT) or alanine aminotransferase (ALT; SGPT) >2.5 × ULN (or > 5 × ULN in the presence of liver metastases) • Serum creatinine >2.0 mg/dL or >177 μmol/L. • International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT) or partial thromboplastin time (PTT) >1.5 × ULN (unless on therapeutic anti-coagulation). 10. Uncontrolled hypertension (systolic >150 mm Hg and/or diastolic >100 mm Hg) or clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease: cerebrovascular accident (CVA)/stroke or myocardial infarction within 6 months prior to first study medication, unstable angina,congestive heart failure (CHF) of New York Heart Association (NYHA) Grade II or higher, or serious cardiac arrhythmia requiring medication. 11. Current known infection with HIV, HBV, or HCV. 12. Dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other disease requiring continuous oxygen therapy. 13. Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to first study drug administration or anticipation of need for major surgery during the course of study treatment. 14. Receipt of intravenous antibiotics for infection within 14 days prior to first study drug administration. 15. Current chronic daily treatment with corticosteroids (dose equivalent to or greater than 10 mg/day methylprednisolone), excluding inhaled steroids. 16. Known hypersensitivity to any of the trial drugs or excipients. 17. History of receiving any investigational treatment within 28 days prior to first study drug administration, including prior enrollment into Part 1 of the trial. 18. Concurrent participation in any clinical trial. 19. Assessed by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol. |
| 1.Tumori non epiteliali. 2.Tumori ovarici con basso potenziale maligno (ossia tumori borderline). 3.Anamnesi di altra neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per carcinoma in situ della cervice o carcinoma basocellulare, eccetto tumori con un rischio trascurabile di metastasi o decesso, quali le forme adeguatamente controllate di carcinoma basocellulare o squamocellulare della cute o carcinoma in situ della cervice o della mammella. 4.Malattia concomitante seria non controllata, che rappresenterebbe una controindicazione all'uso di uno qualsiasi dei farmaci sperimentali utilizzati in questo studio o che metterebbe la paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento. 5.Trattamento precedente con oltre 2 regimi chemioterapici. Se una paziente è stata trattata in precedenza con topotecan, paclitaxel o gemcitabina come terapia di seconda linea, non sarà trattata nuovamente con lo stesso farmaco. 6.Qualsiasi radioterapia precedente alla pelvi o all'addome. 7.Anamnesi o evidenza in seguito a esame fisico/neurologico di malattia del sistema nervoso centrale non correlata al tumore (ad es. convulsioni non controllate), ad eccezione dei casi adeguatamente trattati con terapia medica standard. 8.Neuropatia periferica preesistente di grado CTC ≥ 2. 9.Funzionalità d'organo inadeguata, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio: •Conta assoluta dei neutrofili < 1.500 cellule/mm3. •Conta piastrinica < 100.000 cellule/mm3. •Emoglobina < 9 g/dl. •Bilirubina totale maggiore di 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che la paziente soffra di sindrome di Gilbert documentata). •Livelli sierici di fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi (AST; SGOT) o alanina aminotransferasi (ALT; SGPT) >2,5 volte l'ULN (o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche). •Creatinina sierica > 2,0 mg/dl o > 177 μmol/l. •Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 1,5 volte l'ULN (fatta eccezione per i soggetti sottoposti a terapia anticoagulante). 10. Ipertensione non controllata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg)o malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ossia attiva): accidente cerebrovascolare/ictus o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti alla prima somministrazione del farmaco dello studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o aritmia cardiaca seria che richieda il trattamento farmacologico. 11. Infezione accertata da HIV, HBV o HCV in atto. 12. Dispnea a riposo dovuta a complicanze di una neoplasia maligna avanzata o altra malattia che debba essere trattata con ossigenoterapia continuativa. 13. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti alla prima somministrazione del farmaco dello studio o previsione di necessità di intervento chirurgico maggiore durante il trattamento dello studio. 14. Trattamento con antibiotici per via endovenosa (EV) per un'infezione nei 14 giorni precedenti alla prima somministrazione del farmaco dello studio. 15. Trattamento quotidiano cronico in corso con corticosteroidi (dose equivalente o superiore a 10 mg/giorno di metilprednisolone), esclusi gli steroidi inalatori. 16. Ipersensibilità accertata a uno qualsiasi dei farmaci o degli eccipienti dello studio. 17. Anamnesi di trattamento sperimentale nei 28 giorni precedenti alla prima somministrazione del farmaco dello studio, compreso arruolamento precedente nella Parte 1 dello studio. 18. Partecipazione in corso a qualsiasi studio clinico. 19. Soggetti che a giudizio dello sperimentatore non siano in grado o disposti a conformarsi ai requisiti del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Part 1 (safety run-in phase): primary objective will be safety and tolerability (analyses will be descriptive). Part 2 The primary efficacy endpoint is PFS. |
| Parte 1 (Fase di run-in di sicurezza):l'obiettivo primario sarà la sicurezza e la tollerabilità (analisi saranno descrittive). Parte 2 L'endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Part 1: The main safety analysis will occur when all patients have received three cycles of pertuzumab with chemotherapy (i.e. topotecan or paclitaxel) and will be assessed by an Independent Data Monitoring Committee (IDMC). This is expected to happen approximately 6.5 months after FPI for Part 1. Part 2: The analysis of the primary efficacy endpoint (PFS) in Part 2 of the study will be performed when 109 events have occurred, approximately 12 months after randomization of the first patient. |
| Parte 1: L'analisi di sicurezza principale sarà eseguita quando tutte le pazienti avranno ricevuto tre cicli di pertuzumab con chemioterapia (ovvero topotecan o paclitaxel). I dati saranno valutati da un IDMC (Independent Data Monitoring Committee, Comitato indipendente di monitoraggio dei dati). Questo è atteso 6.5 mesi dopo l'arruolamento del primo paziente (FPI) per la Parte 1 Parte 2: L'analisi dell'endpoint di efficacia primario (PFS) nella parte 2 dello studio sarà eseguita quando si saranno verificati 109 eventi, circa 12 mesi dopo la randomizzazione del primo paziente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Part 2: Efficacy: OS, ORR, PFIBIO Safety: -Incidence, nature, and severity of all adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and AEs that caused premature withdrawal from study medication. -Premature withdrawal from the study and study treatment. -Cardiac disorders/incidence of congestive heart failure. -Laboratory test abnormalities. -LVEF and electrocardiograms (ECGs) over the course of the study. |
| Parte 2: Efficacia:OS, ORR, PFIBIO Sicurezza: •Incidenza, natura e gravità di tutti gli eventi avversi (EA), eventi avversi seri (EAS) ed EA che abbiano causato l'interruzione anticipata della somministrazione del farmaco dello studio. •Ritiro anticipato dallo studio e interruzione anticipata del trattamento dello studio. •Disturbi cardiaci/incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. •Anomalie dei risultati delle analisi di laboratorio. •LVEF ed elettrocardiogrammi (ECG) nel corso dello studio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Part 2: A first analysis of OS will be performed with the final analysis of PFS. The final analysis of OS will take place once all patients have been followed up for at least 12 months after the last patient randomized has received their last dose of study drug, unless they have been lost to follow-up, withdrawn consent, or died, or the Sponsor prematurely terminates the trial, whichever occurs first. There will be no interim efficacy analysis for Part 2 of the trial. |
| Parte 2: Una prima analisi dell'OS sarà eseguita con l'analisi finale della PFS. L'analisi finale dell'OS sarà eseguita quando tutte le pazienti saranno state seguite per almeno 12 mesi dopo che l'ultima paziente randomizzata sarà stata trattata con l'ultima dose di farmaco dello studio, a meno che siano perse al follow up, ritirino il consenso o siano decedute oppure quando lo studio venga interrotto anticipatamente dallo Sponsor, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Non saranno eseguite analisi ad interim di efficacia per la parte 2 dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient-reported outcome measures, biomarkers |
| Outcome riferiti dalla paziente, biomarcatori |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio diviso in 2 parti; parte 1 di safety run-in in aperto.Parte 2 randomizzato, in doppio cieco |
| Part 1 of study: non-randomized, open-l., safety run-in. Part 2 randomized, double blinded |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 96 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Part 1: will end when all patients in Part 1 have discontinued study treatment due to disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or death, or if the trial is
premat. terminated by the Sponsor, whichever occurs first (this is also x part2).Part 2: the date when all patients have been followed up for at least 12 months after the last patient randomized has received their last dose of study drug, unless they have been lost to follow-up, withdrawn consent, or died |
| Parte 1:interruz. trattamento causa progress. malattia,tossicità inaccettabile,ritiro del consenso o decesso o quando lo studio venga interrotto anticip. dallo Sponsor(questo anche per parte 2).Parte 2: 12 mesi dopo che ultima paz.sarà trattata. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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