| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pediatric Hypertension With or Without CKD |
| Pressione sanguigna alta in bambini di età compresa fra 1 e 5 anni con ipertensione associata o meno a malattia renale cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High blood pressure in paediatrics with or without chronic kidney disease |
| pressione del sangue alta in età pediatrica con o senza malattia renale cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020772 |
| E.1.2 | Term | Hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate if a dose dependent reduction in MSBP exists when comparing two doses of valsartan solution over a 6wk period in children 1-5 years old with hypertension with or without CKD. |
| • Valutare se esista una effettiva riduzione della pressione sanguigna sistolica media (Mean Systolic Blood Pressure qui MSBP) dipendente dalla dose tramite confronto fra due dosi di soluzione di Valsartan (0,25 mg/kg e 4 mg/kg) nell'arco di un periodo di 6 settimane in bambini di età compresa fra 1 e 5 anni affetti da ipertensione (MSBP ≥ 95° percentile per età, sesso e altezza), con o senza MRC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Assess efficacy of valsartan in reducing MDBP; assess efficacy of valsartan in controlling MSBP and MDBP; to assess safety and toleribilty profile; assess proteinuria and eGFR |
| • Valutare l’efficacia di Valsartan nella riduzione della pressione sanguigna diastolica media (Mean Dyastolic Blood Pressure here MDBP) in bambini affetti da ipertensione. • Valutare l’efficacia di Valsartan nel controllo della MSBP e della MDBP in bambini affetti da ipertensione. La pressione sanguigna media target è <90° percentile per età, sesso e altezza. • Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità di Valsartan in bambini affetti da ipertensione, con o senza MRC. • Valutare l’effetto di Valsartan sulla proteinuria e sulla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) in un sottogruppo di bambini con ipertensione e MRC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Patients eligible for inclusion in this study have to fulfill all of the following criteria: - Have the ability to provide written informed consent; - Have at baseline , a documented diagnosis of hypertension (as defined in the National High Blood Pressure Education Program 2004); - MSBP (mean of 3 measurements) must be ≥95th percentile, and ≤25% above the 95th percentile, for age, gender and height, at baseline; - CKD patients must be defined as any of the following criteria: 1. Kidney damage for ≥3 months, as defined by structural or functional abnormalities of the kidney, with or without decreased GFR, manifested by one or more of the following features: - Abnormalities in the composition of urine - Abnormalities in imaging tests - Abnormalities on kidney biopsy 2. Estimated eGFR <60 mL/min/1.73m2 (calculated by Modified Schwartz Formula) for ≥3 months, with or without the other signs of kidney damage described above. - Able to swallow the valsartan solution; Body weight must be ≥8 kg and ≤40 kg at baseline; - Must be able to safely washout from other antihypertensive therapy (if applicable) |
| 1. Consenso informato scritto, da ottenere prima dell’esecuzione di qualsiasi valutazione dello studio. I genitori/tutori devono fornire il consenso per iscritto (consenso informato scritto) dopo aver ricevuto spiegazioni esaustive sullo scopo e la natura dello studio. 2. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa fra 1 e 5 anni al baseline (visita 2), con una diagnosi documentata di ipertensione (National High Blood Pressure Education Program 2004). 3. La definizione di pazienti con MRC prevede che vengano soddisfatti uno qualsiasi dei criteri di seguito riportati (Hogg et al 2003) (almeno il 50% dei pazienti arruolati sarà rappresentato da soggetti con MRC): a. Danno renale da ≥ 3 mesi, definiti come anomalie strutturali o funzionali dei reni, con o senza diminuzione di GFR, che si manifestano con una o più delle caratteristiche seguenti: • Anomalie nella composizione dell’urina • Anomalie nei test di imaging • Anomalie nella biopsia renale b. GFRstimata <60 ml/min/1,73m2 (calcolo tramite formula Schwartz modificata) da ≥3 mesi, con o senza gli altri segni di danno renale di cui sopra. 4. La MSBP (media di 3 misure) deve essere ≥ 95° percentile e ≤25% sopra il 95° percentile, per età, sesso e altezza, al baseline (visita 2), misurata al centro con apparecchiatura automatica di misurazione della pressione sanguigna e cuffia forniti dallo Sponsor. La conferma che la MSBP sia ≥ 95° percentile deve avvenire tramite il metodo di monitoraggio della pressione sanguigna con auscultazione. 5. Capacità di deglutire la soluzione di Valsartan. 6. Peso corporeo ≥8 kg e ≤40 kg al baseline. 7. Possibilità di sospendere in sicurezza la precedente terapia con ARB, ACEi e DRI (se applicabile) e qualsiasi altra terapia anti-ipertensiva (se applicabile). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| - Aspartate Aminotransferase / Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (AST/SGOT) or Aspartate Aminotransferase/Serum Glutamic Pyruvic Transaminases (ALT/SGPT) >3 times the upper limit of the reference range; - Estimated Glomerular Filtration Rate [eGFR] <30 mL/min/1.73m² (calculated using Modified Schwartz Formula); Serum potassium >5.3 mmol/L; - Uncontrolled diabetes mellitus, as defined by the investigator; - Unilateral, bilateral and graft renal artery stenosis; - Current diagnosis of heart failure (NYHA Class II-IV); - Patients taking any of the following concomitant medications following screening: RAAS blockers other than study drug, Lithium, Potassiumsparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium and other substances that may increase potassium levels; - Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS), including selective COX-2 inhibitors, acetylsalicylic acid >3g/day, and non-selective NSAIDs (paracetamol/acetaminophen is permitted); - Antidepressant drugs in the class of MAO inhibitors (e.g. phenelzine); Chronic use of stimulant therapy for ADD/ADHD; - patients who have coarctation of the aorta with a gradient of ≥30 mmHg; - Previous solid organ transplantation except renal transplantation. Renal transplant must have occurred at least 1 year prior to enrollment; - Patient must be on stable doses of immunosuppressive therapy and deemed clinically stable by the investigator; - Patients known to be positive for the human immunodeficiency virus (HIV) Other protocol defined inclusion/exclusion criteria may apply. |
| 1. Qualsiasi anomalia fisica clinicamente significativa o qualsiasi valore delle analisi di laboratorio con anomalie clinicamente rilevanti (diverse da quelle legate alla funzione renale) riscontrati alla visita di screening (visita 1), compresi i seguenti: a. AST/SGOT o ALT/SGPT > 3 volte il limite superiore dei valori di riferimento; i pazienti con epatite attiva o cronica nota saranno esclusi b. Bilirubina totale > 2 volte il limite superiore dei valori di riferimento c. Velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <30 ml/min/1,73m² (calcolata in base alla formula di Cockroft e Gault) d. Conta dei globuli bianchi <3000/mm³ e. Conta piastrinica <100.000/mm³ f. Potassio nel siero >5,3 mmol/l g. Emoglobina < 9 g/dl 2. Diabete mellito non controllato, secondo il giudizio dello sperimentatore. 3. Stenosi monolaterale o bilaterale dell'arteria renale trapiantata. 4. Diagnosi di insufficienza cardiaca corrente (classe NYHA II-IV). 5. Pazienti che assumono uno qualunque dei seguenti farmaci concomitanti successivamente allo screening: a. Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone diversi dal farmaco sperimentale b. Litio c. Diuretici a risparmio di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze potenzialmente in grado di aumentare i livelli di potassio d. Famaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/giorno e FANS non selettivi (paracetamolo/acetaminofe ammessi) e. Farmaci antidepressivi della classe degli inibitori MAO (per esempio fenelzina) f. Uso cronico di terapia stimolante per ADD/ADHD 6. I pazienti con anomalie nell’ECG associate a ipertrofia ventricolare sinistra possono essere arruolati. I pazienti con anomalie dell’ECG clinicamente significative, come aritmie concomitanti potenzialmente letali o aritmie sintomatiche sono esclusi, così come i pazienti con blocco cardiaco di secondo o terzo grado senza pacemaker. 7. Pazienti con coartazione dell’aorta con un gradiente ≥ 30 mmHg. 8. Precedente trapianto di un organo solido, a eccezione del trapianto renale. Il trapianto di rene deve essere avvenuto almeno 1 anno prima dell’arruolamento. Il paziente deve assumere terapia immunosoppressiva a dosaggi stabili e deve essere giudicato clinicamente stabile dallo sperimentatore. Per dosi stabili di terapia immunosoppressiva si intende l’assenza di variazioni nella frequenza o nei dosaggi giornalieri totali della terapia immunosoppressiva per almeno due mesi prima dello screening. 9. Pazienti positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV). 10. Qualsiasi condizione medica significativa tale da mettere il paziente al rischio di sviluppare un evento avverso associato agli effetti farmacodinamici attesi del farmaco sperimentale 11. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che potrebbe alterare in modo significativo l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione del farmaco sperimentale comprese, ma non limitate al le seguenti: a. Anamnesi di intervento chirurgico importante al tratto gastrointestinale, come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione dell’intestino. b. Patologia intestinale infiammatoria attualmente attiva o attiva nei 12 mesi precedenti la visita 1. c. Pazienti con gastrite nota attualmente in atto, ulcere duodenali o gastriche o sanguinamento gastrointestinale/rettale nei 3 mesi precedenti la visita 1. d. Pazienti con lesione pancreatica attiva nota, pancreatite o evidente lesione/compromissione della funzione pancreatica, indicata da valori anomali di lipasi o amilasi. e. Anamnesi di encefalopatia epatica, anamnesi di varici esofagee o anamnesi di shunt porto-cavale. PER FAVORE VEDERE SINOSSI IN ITALIANO |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline (Week 0) in mean systolic blood pressure (MSBP) at Week 6 endpoint [ Time Frame: Baseline, week 6 ] [ Designated as safety issue: No ] Patient's blood pressure will be measured in the same position at every visit Systolic and diastolic blood pressures will be measured three times at 2-3 minute intervals. The arithmetic mean of these three blood pressure measurements will be used as the mean office blood pressure (MSBP and MDBP) for that visit. |
| L’obiettivo primario consiste nel valutare se esiste una effettiva riduzione della MSBP dipendente dalla dose tramite confronto fra due dosi della soluzione di Valsartan (0,25 mg/kg e 4 mg/kg) nell'arco di un periodo di 6 settimane nei bambini di età compresa fra 1 e 5 anni affetti da ipertensione (MSBP ≥ 95° percentile per età, sesso e altezza), con o senza MRC. L’ipotesi nulla è che la differenza di trattamento non incida sulla riduzione della MSBP nei gruppi di dosaggio da 0,25 mg/kg e 4 mg/kg. L’ipotesi alternativa è che vi sia una differenza tra i gruppi di dosaggio 0,25 mg/kg e 4 mg/kg. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change from baseline in mean diastolic blood pressure (MDBP) at Week 6 and end of study (26 weeks) Percentage of patients achieving MSBP < 90th percentile for age, gender and height at Week 6 endpoint and end of study (26 weeks) Number of patients with Urine Albumin Creatinine Ratio (UACR) response at Week 6 endpoint and end of study (26 weeks) Number of patients with adverse events, serious adverse events and death |
| Le variabili secondarie sono: la variazione rispetto al baseline nella pressione sanguigna diastolica media (MDBP) all’endpoint della settimana 6 e alla fine dello studio; la percentuale di pazienti che raggiungono la MSBP < 90° percentile per età, genere e altezza all’endpoint della settimana 6 e alla fine dello studio; la risposta UACR (definita come variazione % rispetto alla baseline in UACR ≤ 25%) all’endpoint della settimana 6 e alla fine dello studio. La dimensione del campione di 116 pazienti che completano lo studio viene calcolata sulla base della variabile di efficacia primaria, la variazione della pressione sanguigna sistolica media rispetto al baseline; viene inoltre impiegata una deviazione standard di 11 mmHg (sulla base di dati precedenti). La dimensione del campione viene calcolata per garantire almeno l’80% di potenza di rilevare una significatività statistica per il confronto tra Valsartan da 0,25 mg/kg e Valsartan da 4 mg/kg con l’ipotesi alternativa di una differenza di trattamento pari a 6 mmHg a un livello di significatività bilaterale di 0,05. Ipotizzando una percentuale di ritiro del 10%, la dimensione totale del campione target per la randomizzazione è di 130 pazienti |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 6 and 26 |
| Settimane: 6 e 26 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Guatemala |
| Switzerland |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS : 07/OCT/2015 |
| LVLS : 07/10/2015 |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 28 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 40 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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