Clinical Trial Results:
A phase III, randomised, double blind, parallel group, placebo controlled, multicentre study to assess efficacy and safety of expanded allogeneic adipose-derived stem cells (eASCs) for the treatment of perianal fistulising Crohn's disease over a period of 24 weeks and an extended follow-up period up to 104 weeks. ADMIRE-CD study.
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Summary
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EudraCT number |
2011-006064-43 |
Trial protocol |
DE BE ES IT AT NL |
Global end of trial date |
10 Feb 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Apr 2018
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First version publication date |
21 Apr 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Cx601-0302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01541579 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
TiGenix S.A.U.
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Sponsor organisation address |
C/ Marconi, 1, Parque Tecnológico de Madrid, Tres Cantos, Madrid, Spain, 28760
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Public contact |
Clinical Operations, TiGenix S.A.U., +34 91804 9264, mariepaule.richard@tigenix.com
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Scientific contact |
Clinical Operations, TiGenix S.A.U., +34 91804 9264, mariepaule.richard@tigenix.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Feb 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Feb 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The study objective was to evaluate the efficacy and safety of Cx601 compared to placebo for the treatment of perianal fistulising CD over 24, 52 and 104 weeks. Dates of Database Locks were 27 Jul 2015 (Week 24); 29 Feb 2016 (Week 52) and 10 Feb 2017 (Week 104)
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Protection of trial subjects |
This trial was conducted in compliance with International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines for conducting, recording, and reporting trials, as well as for archiving essential documents. No trial procedures were performed on trial participants until written consent had
been obtained from them. The informed consent form (ICF), protocol, and amendments for this trial were submitted to and approved by the Ethics committee.
Routine monitoring was performed to verify that rights and well being of patients were protected. Also, any medication considered necessary for the patient’s safety and well-being was given at the discretion of the Investigator.
Each patient was free to withdraw from the study at any time without giving a reason.
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Background therapy |
The following treatments were permitted: Antibiotics to treat the fistula during the study (including but not limited to ciprofloxacin and/or metronidazole) or antibiotics active against bacteria of the perianal region, provided no more than 4 weeks of continued treatment was administered. Azathioprine, 6-MP, or methotrexate, maintained at a stable dose, could be taken from IMP administration up to Week 52. No new treatment with azathioprine, 6-MP, or methotrexate was allowed up to Week 52. If there were complications derived from their use, a decrease in dose or suspension of the drug was allowed. Anti-TNFs maintained at stable doses. No new treatment with anti-TNF agents was allowed up to Week 52. Use of 5-ASA from time of treatment administration; thereafter only decreases in dose were allowed up to Week 52. Medications taken by the patient for other disease(s) were allowed. In event of doubt about concomitant treatments, the trial monitor was to be contacted. Patients were not allowed to receive investigational drugs or other local investigational treatments in the perianal region while participating in the study. Prior to Week 52, in case of a flare of the luminal disease, it was permitted to use an oral steroid course starting with prednisone/prednisolone at 40 mg, or equivalent, and tapering over 12 weeks, following usual clinical practice at the site. In this situation, the patient could continue in the study; but if the patient required a new immunosuppressant or new anti-TNF agent, or required higher doses of their existing immunosuppressant or anti-TNF medication compared to baseline, the patient was to be withdrawn and considered a treatment failure. | ||
Evidence for comparator |
The use of a placebo comparator group is in accordance with the EMA guideline, "Guideline on the development of new medicinal products for the treatment of Crohn’s Disease" CPMP/EWP/2284/99 Rev. 1, 2008 which states that “for an add-on indication, placebo is an acceptable comparator”. | ||
Actual start date of recruitment |
06 Jul 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 78
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 31
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Worldwide total number of subjects |
212
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EEA total number of subjects |
194
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
205
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From 65 to 84 years |
7
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 212 patients were randomised in 8 countries (Austria, Belgium, France, Germany, Israel, Italy, the Netherlands and Spain) at 47 sites. Enrolment started on 06 July 2012. Last patient visit was on 10 Feb 2017 (week 104 follow-up). | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A 5-week screening period was scheduled to determine a patient’s eligibility for inclusion in the study. All patients underwent the same pre-study preparatory surgery, performed at least 2 weeks before the administration day. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
overall period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
IMP administration was not masked, because the cell suspension is clearly identifiable compared to the saline solution. One Investigator (surgeon) administered the IMP + another Investigator evaluated the fistula(s) in a blinded fashion. Surgeons who administered the IMP were not allowed to participate in any patient clinical assessment. Investigators responsible for patient assessments + patients remained blinded to the patients’ treatment allocation up to Week 52.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cx601 - ITT | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The ITT Population included all patients randomised, irrespective of having received study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Allogenic eASCs 5 million cells/ml suspension for injection. CX601
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Investigational medicinal product code |
Cx601p
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intralesional use
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Dosage and administration details |
Cx601 is a cell suspension in sterile buffered solution containing eASC of allogeneic origin. Cx601 for clinical use was supplied as a sterile, off-white or slightly yellowish homogenous suspension for intralesional administration, provided in 4x6 mL disposable vials (suspension of 5 million eASC/mL of DMEM with 5% HSA). Patients received Cx601, at a dose of 120 million cells, i.e. a total volume of 24 mL (5 million cells/mL), by intralesional injection.
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Arm title
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Placebo - ITT | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The ITT Population included all patients randomised, irrespective of having received study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Saline solution
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Investigational medicinal product code |
Saline solution
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intralesional use
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Dosage and administration details |
Placebo (saline solution) by intralesional injection at a volume of 24 mL.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cx601 - ITT
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Reporting group description |
The ITT Population included all patients randomised, irrespective of having received study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo - ITT
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Reporting group description |
The ITT Population included all patients randomised, irrespective of having received study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cx601 - ITT
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Reporting group description |
The ITT Population included all patients randomised, irrespective of having received study medication. | ||
Reporting group title |
Placebo - ITT
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Reporting group description |
The ITT Population included all patients randomised, irrespective of having received study medication. | ||
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End point title |
Combined Remission of perianal fistulising CD - week 24 | ||||||||||||
End point description |
The primary efficacy variable for this study was Combined Remission of perianal fistulising CD (defined as the clinical closure of all treated EOs that were draining at baseline despite gentle finger compression) and absence of collections >2 cm of the treated perianal fistula confirmed by evaluation of MRI images by a central laboratory that was blinded to the individual patient’s treatment and visit by Week 24.
The main analysis was based on ITT approach where any patient with a missing value was imputed as a non-response. However, in case of missing clinical assessment by Week 24, the last observation carried forward (LOCF) from the latest earlier post-baseline visit (including an Early Termination Visit, if applicable) applied. In case of missing MRI data by Week 24, if there was an MRI at an Early Termination Visit prior to Week 24 then LOCF applied to this MRI.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Fistula closure, used to assess the primary endpoints was clinically evaluated at Week 6, 12, 18, 24, 36, 52, 78, and 104 after initial administration of cells or placebo and evaluated via radiological assessment (MRI) at Week 24 and Week 52.
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Statistical analysis title |
Primary endpoint statistics | ||||||||||||
Comparison groups |
Cx601 - ITT v Placebo - ITT
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Number of subjects included in analysis |
212
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.024 [1] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Remission Rate % | ||||||||||||
Point estimate |
15.2
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Confidence interval |
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level |
97.5% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.2 | ||||||||||||
upper limit |
30.3 | ||||||||||||
| Notes [1] - P-value determined by Cochran-Mantel-Haenszel test adjusted for randomisation strata (use of anti TNF agents or immunosuppressants at randomisation). |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs that occurred from completion of ICF were recorded, regardless of the intensity, seriousness or relationship to study drug until the Week 52 assessment at each visit; from Week 52 to Week 104 only SAEs were collected.
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Adverse event reporting additional description |
Treatment-Emergent Adverse Events up to Week 52 in ≥2 Patients in Either Treatment Group (Safety Population) are presented.
Serious Treatment-Emergent Adverse Events up to Week 104 in Either Treatment Group (Safety Population) are presented.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cx601 - Safety
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Placebo - Safety
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0.02% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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31 Oct 2012 |
Protocol amendment 1, version 2.0, included the following changes:
- Addition of an extra 28-week follow-up period to allow assessment of long-term safety and efficacy; therefore, the overall study length was increased from 24 to 52 weeks.
- Clarification of study procedures for fistula preparation, exclusion criteria, allowed rescue medication, placebo packaging and labelling, and cell product descriptions. |
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17 May 2013 |
Protocol amendment 2, version 3.0, included the following change:
- Addition of immunological analysis of blood samples taken at Visit 0, Visit 2 and Visit 6 and Early Termination Visit (where appropriate) to allow assessment of
alloreactivity in study patients. Update includes changes to visit procedures and update of informed consent process.
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08 Dec 2014 |
Protocol amendment 5, version 6.0, included the following changes:
- Addition of an extended follow-up period of up to 104 weeks to evaluate the long-term efficacy and clinical safety of Cx601 treatment, including additional assessments at Weeks 78 and 104.
- Clarification of statistical analyses including definition of blinding procedures, primary and secondary efficacy and overall safety endpoints and definitions of datasets and analysis subsets.
- Only SAEs will be reported and summarised in the 2nd follow-up period between Week 52 and Week 104. |
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12 May 2016 |
Protocol amendment 6, version 7.0, addressed the following changes:
- After implementation of Amendment No. 5 it was noted that some points of the protocol might lead to potential misunderstandings and needed to be further clarified. Additionally, there were in the protocol some omissions that needed to be corrected for a correct understanding and compliance.
- All analyses on other non-key secondary endpoints by Week 24, Week 52, and Week 104 will be only descriptive.
- Urine analysis was removed from SAE laboratory parameters.
- Only SAEs will be reported and summarised in the 2nd follow-up period between Week 52 and Week 104. The reference is added to some protocol sections which were inadvertently not updated when Amendment 5 was generated.
- Percentages and difference between treatments will be expressed with their 95% CI calculated with a binomial exact method stratified asymptotic Wald’s CIs. Time to Clinical Remission and time to Response will be analysed with KM estimates. The estimate of the Hazard ratio of eASCs relative to placebo from stratified Cox regression, adjusting for the randomisation strata, will be presented together with 95% CI.
- Immunological Analysis results will be reported independently of the Clinical Study Report.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
