| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly Diagnosed, Surgically Resected, EGFRvIII-positive Glioblastoma |
| Diagnóstico reciente de glioblastoma EGFRvIII positivo, extirpado quirúrgicamente. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly Diagnosed, Surgically Resected, EGFRvIII-positive Glioblastoma |
| Diagnóstico reciente de glioblastoma EGFRvIII positivo, extirpado quirúrgicamente. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018336 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to confirm that the addition of rindopepimut/GM-CSF to adjuvant temozolomide improves overall survival in patients with newly diagnosed, resected, EGFRvIII positive glioblastoma who have undergone gross-total resection. |
| El objetivo principal del estudio es confirmar que la adición de Rindopepimut/GM-CSF a la temozolomida adyuvante mejora la supervivencia global en pacientes con glioblastoma EGFRvIII positivo, recién diagnosticado, extirpado, que se han sometido a una resección macroscópica total. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives:
? Compare Progression-Free Survival between the two treatment arms
? Further characterize the safety and tolerability profile of the rindopepimut vaccination in combination with temozolomide
? Assess health-related quality of life and symptom severity/interference using the patient-reported tools, QLQ-C30/BN20 and MDASI-BT.
? Compare objective tumor response rates between the two treatment arms (applicable only for patients with evaluable disease at study entry, as defined per RANO criteria).
Correlative Objectives:
? Further characterize the EGFRvIII-specific immune response to rindopepimut vaccinations and the overall immunogenicity of the vaccine
? Assess whether treatment with rindopepimut/GM-CSF results in elimination of EGFRvIII expression |
? Comparar la supervivencia sin progresión entre los dos grupos de tratamiento.
? Caracterizar mejor el perfil de seguridad y tolerabilidad de la vacunación con rindopepimut, en combinación con temozolomida.
? Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud y la interferencia/intensidad de los síntomas mediante el uso de cuestionarios cumplimentados por los pacientes, QLQ- C30/BN20 y MDASI-BT.
? Comparar los índices de respuesta tumoral objetiva entre los dos grupos de tratamiento (solo en pacientes con enfermedad evaluable al ingresar al estudio, según lo definen los criterios de RANO).
Objetivos correlativos:
? Caracterizar mejor la respuesta inmunitaria específica de EGFRvIII con la vacunación con rindopepimut y la inmunogenicidad global de la vacuna.
? Evaluar si el tratamiento con rindopepimut/GM-CSF produce como resultado la eliminación de la expresión de EGFRvIII. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be included in the study only if they meet all of the following inclusion criteria at the time of randomization:
1) Histologically confirmed, newly diagnosed, de novo glioblastoma including the following recognized variants of glioblastoma: small cell glioblastoma, giant cell glioblastoma, gliosarcoma and glioblastoma with oligodendroglial component (central pathologic review will be performed and histologic confirmation will be required prior to study entry).
2) Attempted surgical resection followed by conventional chemoradiation, consisting of radiotherapy at a minimally acceptable total dose of at least 90% of the planned radiation therapy dose (usually 60 Gy) and concomitant TMZ chemotherapy (75 mg/m2 body surface area per day). Patients who received an incomplete course or lower dose of temozolomide may be eligible, provided all other entry criteria are met.
3) Tumor tissue specimens (paraffin-embedded) from surgical resection must be available for central pathology review, MGMT status determination and analysis of EGFRvIII status.
4) Documented EGFRvIII positive tumor status, determined by reverse transcriptase polymerase chain reaction (PCR) assay on tumor tissue, performed at a sponsor-designated central laboratory.
5) Radiographic imaging from the post-operative period (ideally obtained within 72 hours of surgery, but acceptable if obtained up to the initiation of chemoradiation) and post-chemoradiation period (within 14 days of completion of chemoradiation) available for submission to the independent review committee. If multiple scans are performed within the period after surgery but prior to chemoradiation, all should be submitted. (Note: Although the preferred imaging modality is MRI, in certain circumstances where MRI is not possible for a particular patient, CT scans may be utilized. However, contrast-enhanced scans are required and the same imaging modality must be used from the post-chemoradiation scan throughout the study.)
6) No unequivocal radiographic progression of disease during the pre-study chemoradiation period. This assessment should be based on review of the latest interpretable scan performed within the time interval between surgery and the first day of chemoradiation, as compared to the post-chemoradiation (baseline) scan.
7) Candidate for, and agrees to receive, adjuvant (maintenance) temozolomide therapy.
8) Systemic corticosteroid therapy at ?2 mg of dexamethasone or equivalent per day for at least 3 days prior to randomization
9) WHO-ECOG Performance Status (Appendix 3) ? 2 throughout the week prior to randomization.
10)Men or women who are 18 years of age or older
11) Patients of childbearing/ reproductive potential should use highly effective method of birth control as defined by the investigator, for example those which result in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly such as implants, injectables, combined oral contraceptives, some IUDs, sexual abstinence or vasectomised partner.
12) Personally signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of and agreed with all pertinent aspects of the study |
Criterios de inclusión:
1) Glioblastoma de novo, recién diagnosticado y confirmado histológicamente incluidas las siguientes variantes reconocidas de glioblastoma: glioblastoma de células pequeñas, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componente oligodendroglial (se realizará una revisión anatomopatológica central y deberá obtenerse la confirmación histológica antes del ingreso al estudio).
2) Intento de resección quirúrgica seguida de quimiorradiación convencional, que consiste en radioterapia con una dosis total mínimamente aceptable de al menos el 90% de la dosis planificada (normalmente 60 Gy) de radioterapia y una quimioterapia concomitante de TMZ (75 mg/m2 de superficie corporal por día). Los pacientes que recibieron un tratamiento incompleto o dosis más bajas de temozolomida pueden ser elegibles, siempre que se cumplan todos los demás criterios de inclusión.
3) Deben estar disponibles muestras de tejido tumoral (incluidas en parafina) que se obtuvieron mediante resección quirúrgica para una revisión anatomopatológica central, la determinación del estado del MGMT y el análisis del estado de EGFRvIII.
4) Estado del tumor EGFRvIII positivo documentado, determinado por el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con transcripción inversa del tejido tumoral, realizado en un laboratorio central designado por el promotor.
5) Pruebas de imagen del período posterior a la cirugía (idealmente obtenidas dentro de las 72 horas después de la cirugía pero es aceptable si se obtienen hasta el inicio de la quimiorradiación) y el período posterior a la quimiorradiación (dentro de 14 días después de finalizar la quimiorradiación) disponibles para ser enviadas al comité de revisión independiente. Si se realizan exploraciones múltiples en el período posterior a la cirugía pero antes de la quimiorradiación, se deben enviar todos. (Nota: Aunque la modalidad de imagen preferida es la MRI, en determinados casos en que no sea posible realizar una MRI a un paciente en particular, podrán utilizarse tomografías computadorizadas. Sin embargo, son necesarias exploraciones realizadas con contraste y a lo largo del estudio debe utilizarse la misma modalidad de obtención de imágenes que se utilizó a partir de la exploración posterior a la quimiorradiación).
6) Ausencia de progresión radiográfica inequívoca de la enfermedad durante el período de quimiorradiación previo al estudio. Esta evaluación debería estar basada en la revisión del último estudio de imagen que se pueda interpretar dentro del intervalo de tiempo entre la cirugía y el primer día de quimiorradiación, comparado con la imagen de la quimiorradiación posterior (basal).
7) Ser candidato para recibir tratamiento (de mantenimiento) con temozolomida adyuvante y estar de acuerdo en recibirlo.
8) Tratamiento sistémico con corticosteroides a dosis ?2 mg de dexametasona o equivalente por día durante al menos los 3 días previos a la aleatorización.
9) Estado funcional según la escala ECOG-OMS (Anexo 3) ?2 durante toda la semana anterior a la aleatorización.
10) Hombre o mujer de 18 años de edad o más.
11) Las pacientes en edad fértil o reproductiva deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz según lo defina el investigador, por ejemplo, que tenga un índice de fracaso bajo (es decir, menos del 1% por año) cuando se utiliza de manera constante y correcta, como implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos, la abstinencia sexual o tener una pareja que se haya sometido a una vasectomía.
12) Documento de consentimiento informado con la fecha y la firma del paciente, que indique que el paciente ha recibido información sobre todos los aspectos pertinentes del estudio y está de acuerdo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study for any of the following reasons:
1) Stereotactic biopsy only (without further surgical resection)
2) Presence of diffuse leptomeningeal disease, gliomatosis cerebri, or infratentorial disease
3) History, presence, or suspicion of metastatic disease
4) Patients who have received any additional treatment for glioblastoma, aside from surgical resection and chemoradiation with temozolomide. Agents used for diagnosis, imaging or visualization, even if investigational, are not exclusionary. Exclusionary treatments would include, but are not limited to: stereotactic radiosurgery, placement of Gliadel® (carmustine; BCNU) wafers, any other any other intratumoral or intracavity treatment, receipt of other chemotherapies, bevacizumab, or investigational agents.
5) Active systemic infection requiring treatment. A patient with an infection controlled by therapy will not be excluded provided it is not consistent with exclusion criterion 7.
6) History of any malignancy (other than glioblastoma) during the last three years except non-melanoma skin cancer, in situ cervical cancer, treated superficial bladder cancer or cured, early-stage prostate cancer in a patient with PSA level less than ULN.
7) Severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that could increase the risk associated with trial participation or trial drug administration or could interfere with the interpretation of trial results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into the trial. This includes but is not limited to the following:
a) HIV, or chronic hepatitis B or hepatitis C infection,
b) Immunosuppressive disease,
c) Chronic renal disease / failure,
d) Concurrent neurodegenerative disease,
e) Cardiovascular: uncontrolled hypertension, unstable angina, myocardial infarction or symptomatic congestive heart failure within the past 12 months or serious uncontrolled cardiac arrhythmia,
f) Dementia or significantly altered mental status that would prohibit the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of the protocol.
8) Planned major surgery.
9) Evidence of current drug or alcohol abuse.
10)Women who are pregnant or lactating. All female patients with reproductive potential must have a negative pregnancy test (serum/urine) within 7 days prior to starting treatment (Priming Day 1).
11)Known allergy or hypersensitivity to keyhole limpet hemocyanin (KLH), GM-CSF (sargramostim; LEUKINE®), polysorbate 80 or yeast derived products, or a history of anaphylactic reactions to shellfish proteins. |
Criterios de exclusión:
1) Biopsia estereotáctica solamente (sin otra resección quirúrgica).
2) Presencia de enfermedad leptomeníngea difusa, gliomatosis cerebri o enfermedad infratentorial.
3) Antecedentes, presencia o sospecha de metástasis.
4) Pacientes que han recibido algún tratamiento adicional para el glioblastoma, además de la resección quirúrgica y la quimiorradiación con temozolomida. Los agentes usados para el diagnóstico, la obtención de imágenes o la visualización, aunque sean experimentales, no son motivo de exclusión. Los tratamientos motivo de exclusión podrían incluir, entre otros: radiocirugía estereotáctica, colocación de láminas de Gliadel® (carmustina; BCNU), cualquier otro tratamiento dentro del tumor o la cavidad, haberse sometido a otras quimioterapias o haber recibido bevacizumab u otros agentes experimentales.
5) Tener una infección sistémica activa que requiera tratamiento. Las infecciones controladas con tratamiento no son motivo de exclusión siempre que no cumplan el criterio de exclusión 7.
6) Antecedentes de cualquier tumor maligno (que no sea glioblastoma) durante los últimos tres años salvo cáncer de piel distinto del melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial tratado o cáncer de próstata en estadio precoz, curado, en un paciente con un nivel de PSA inferior al límite superior de la normalidad (ULN).
7) Afección médica o psiquiátrica o anomalía de laboratorio aguda o crónica grave que pudiera aumentar el riesgo relacionado con la participación en el ensayo o con la administración del medicamento del ensayo o que pudiera interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y que, a criterio del investigador, hiciera que el paciente no fuera apto para ingresar en el ensayo. Por ejemplo:
a) VIH o infección crónica por hepatitis B o hepatitis C,
b) enfermedad inmunodepresora,
c) insuficiencia o enfermedad renal crónica,
d) enfermedad neurodegenerativa coexistente,
e) sistema cardiovascular: hipertensión no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática en los últimos 12 meses o arritmia cardíaca no controlada grave,
f) demencia o estado mental considerablemente alterado que pudiera imposibilitar entender o dar un consentimiento informado y cumplir con los requisitos del protocolo.
8) Cirugía mayor planificada.
9) Pruebas de abuso actual de drogas o alcohol.
10) Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Todas las pacientes de sexo femenino con capacidad reproductiva deben hacerse una prueba de embarazo (suero/orina) y obtener un resultado negativo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento (día 1 de la fase de ataque).
11) Hipersensibilidad o alergia conocida a la hemocianina de lapa californiana (KLH), GM-CSF (sargramostim; LEUKINE®), polisorbato 80 o productos derivados de levaduras, o antecedentes de reacciones anafilácticas a las proteínas de los mariscos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary end point is overall survival defined as the time from date of randomization to death from any cause. |
| Se medirá el tiempo de supervivencia global desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| date of subject death |
| Fecha de la muerte del sujeto. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
? Progression free survival (PFS), defined as the time from randomization to the date of progression (recurrence in the case of fully resected disease) or death due to any cause. An external, independent review of radiologic imaging, blinded to treatment allocation and investigator assessments, will be performed.
? Safety profile characterized by type, frequency, severity and relationship to investigational therapy of adverse events and laboratory abnormalities
? Health-related quality of life and symptom severity and interference, as per the patient-reported tools, QLQ-C30/BN20 and MDASI-BT.
? Objective tumor response rate (applicable only for patients with evaluable disease at study entry, as defined per RANO criteria).
Correlative Endpoint:
? Specific humoral immune responses to EGFRvIII
? Post-treatment EGFRvIII expression status, assessed via biopsies or resection samples of recurrent tumor tissue. |
-Caracterizar el perfil de seguridad por el tipo, frecuencia y gravedad y relación de la terapia en investigación de los efectos adversos y anormalidades del laboratorio.
-La calidad de vida relacionada con la salud y la interferencia/intensidad de los síntomas mediante el uso de cuestionarios cumplimentados por los pacientes, QLQ- C30/BN20 y MDASI-BT.
-Tasa de repuesta tumoral objetiva( aplicable solo en pacientes con enfermedad evaluable a la entrada del estudio, definido por los criterios RANO)
Criterios correlativos:
-Repuesta humoral inmuno específica del EGFRvIII
-Estado de la expresión del EGFRvIII post tratamiento, valorado por las muestras de biopsia o resecadas del tejido tumoral recurrente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| date of subject death |
| Fecha de la muerte del sujeto. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Peru |
| Poland |
| Serbia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| ultima visita último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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