| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed, surgically resected, EGFRvIII-positive Glioblastoma |
| Glioblastoma, di recente diagnosi, estirpato chirurgicamente EGFRvIII positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed, surgically resected, EGFRvIII-positive Glioblastoma |
| Glioblastoma, di recente diagnosi, estirpato chirurgicamente EGFRvIII positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of he study is to confirm that the addition of rindopepimut/GM-CSF to adjuvant temozolomide improves overall survival in patients with newly diagnosed, resected, EGFRvIII positive glioblastoma who have undergone gross-total resection |
| L’obiettivo primario dello studio è confermare che l’aggiunta di rindopepimut/GM-CSF all’adiuvante temozolomide (TMZ) migliora la sopravvivenza globale nei pazienti con diagnosi recente di glioblastoma EGFRvIII-positivo che sono stati sottoposti a resezione macroscopica completa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives:
• Compare Progression-Free Survival between the two treatment arms
• Further characterize the safety and tolerability profile of the rindopepimut vaccination in combination with temozolomide
• Assess health-related quality of life and symptom severity/interference using the patient-reported tools, QLQ-C30/BN20 and MDASI-BT.
• Compare objective tumor response rates between the two treatment arms (applicable only for patients with evaluable disease at study entry, as defined per RANO criteria).
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L’obiettivo primario dello studio è confermare che l’aggiunta di rindopepimut/GM-CSF all’adiuvante temozolomide (TMZ) migliora la sopravvivenza globale nei pazienti con diagnosi recente di glioblastoma EGFRvIII-positivo che sono stati sottoposti a resezione macroscopica completa.
Obiettivi secondari:
• Confrontare la sopravvivenza libera da progressione tra i due bracci di trattamento
• Caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza e tollerabilità del vaccino con rindopepimut in associazione a temozolomide
• Valutare la qualità di vita correlata alla salute e la gravità/ interferenza dei sintomi utilizzando i questionari QLQ-C30/BN20 e MDASI-BT
• Confrontare i tassi di risposta obiettiva del tumore tra i due gruppi di trattamento (applicabile solo ai pazienti con patologia valutabile al momento dell’ingresso nello studio, definita in base ai criteri RANO)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Histologically confirmed, newly diagnosed, de novo glioblastoma including the following recognized variants of glioblastoma: small cell glioblastoma, giant cell glioblastoma, gliosarcoma and glioblastoma with oligodendroglial component (central pathologic review will be performed and histologic confirmation will be required prior to study entry).
2) Attempted surgical resection followed by conventional chemoradiation, consisting of radiotherapy at a minimally acceptable total dose of at least 90% of the planned radiation therapy dose (usually 60 Gy) and concomitant TMZ chemotherapy (75 mg/m2 body surface area per day). Patients who received an incomplete course or lower dose of temozolomide may be eligible, provided all other entry criteria are met..
3) Tumor tissue specimens (paraffin-embedded) from surgical resection must be available for central pathology review, MGMT status determination and analysis of EGFRvIII status.
4) Documented EGFRvIII positive tumor status, determined by reverse transcriptase polymerase chain reaction (PCR) assay on tumor tissue, performed at a sponsor-designated central laboratory.
5) Radiographic imaging from the post-operative period (ideally obtained within 72 hours of surgery, but acceptable if obtained up to the initiation of chemoradiation) and post-chemoradiation period (within 14 days of completion of chemoradiation) available for submission to the independent review committee. If multiple scans are performed within the period after surgery but prior to chemoradiation, all should be submitted. (Note: Although the preferred imaging modality is MRI, in certain circumstances where MRI is not possible for a particular patient, CT scans may be utilized. However, contrast-enhanced scans are required and the same imaging modality must be used from the post-chemoradiation scan throughout the study.)
6) No unequivocal radiographic progression of disease during the pre-study chemoradiation period. This assessment should be based on review of the latest interpretable scan performed within the time interval between surgery and the first day of chemoradiation, as compared to the post-chemoradiation (baseline) scan.
7) Candidate for, and agrees to receive, adjuvant (maintenance) temozolomide therapy.
8) Systemic corticosteroid therapy at ≤2 mg of dexamethasone or equivalent per day for at least 3 days prior to randomization
9) WHO-ECOG Performance Status (Appendix 3) ≤ 2 throughout the week prior to randomization.
10) Men or women who are 18 years of age or older
11) Patients of childbearing/ reproductive potential should use highly effective method of birth control as defined by the investigator, for example those which result in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly such as implants, injectables, combined oral contraceptives, some IUDs, sexual abstinence or vasectomised partner.
12) Personally signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of and agreed with all pertinent aspects of the study
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1) Glioblastoma primario, di diagnosi recente, confermato istologicamente e comprendente le seguenti varianti riconosciute di glioblastoma: glioblastoma a piccole cellule, glioblastoma a cellule giganti, gliosarcoma e glioblastoma con componente oligodendrogliale (prima dell’ingresso nello studio verrà eseguita un’analisi patologica centrale e sarà necessaria una conferma istologica).
2) Tentativo di resezione chirurgica seguito da chemioradioterapia convenzionale, consistente in una radioterapia alla minima dose totale accettabile pari ad almeno il 90% della dose prevista (solitamente 60 Gy) e chemioterapia con TMZ concomitante (75 mg/m2 di superficie corporea al giorno). Pazienti che hanno ricevuto un ciclo incompleto o un dosaggio inferiore di temozolomide possono risultare idonei purché vengano soddisfatti tutti gli altri criteri di inclusione.
3) Devono essere disponibili campioni di tessuto tumorale (inclusi in paraffina) della resezione chirurgica per l’analisi patologica centrale, la determinazione dello stato di MGMT e l’analisi dello stato di EGFRvIII.
4) Stato di tumore EGFRvIII-positivo documentato, determinato tramite trascrittasi inversa con amplificazione tramite PCR (reazione a catena della polimerasi) sul tessuto tumorale, eseguita da un laboratorio centrale designato dallo sponsor.
5) Disponibilità di immagini radiografiche del periodo post-operatorio (effettuate idealmente entro 72 ore dell’intervento chirurgico, ma accettabili anche se ottenute prima dell’inizio della chemioradioterapia) e del periodo successivo alla chemioradioterapia (entro 14 giorni dal completamento della chemioradioterapia), per essere sottoposte a un comitato etico indipendente. Qualora vengano eseguite varie scansioni nel periodo tra il termine dell’intervento chirurgico e l’inizio della chemioradioterapia, tutte esse dovranno essere inviate. (Nota: anche se l’esame per immagini da preferire è la RMI, qualora sussistano circostanze particolari per cui non è possibile realizzare quest’esame per un determinato paziente, si potrà ricorrere alla TAC. Tuttavia, saranno necessarie scansioni con mezzo di contrasto e dovrà essere utilizzata sempre la stessa tecnica di esame per immagini dalla scansione successiva alla chemioradioterapia fino al termine dello studio).
6) Nessuna inequivocabile progressione radiografica della malattia nel periodo di chemioradioterapia precedente allo studio. Tale valutazione deve basarsi sul confronto tra l’ultima scansione interpretabile, eseguita nel periodo compreso tra l’intervento chirurgico e il primo giorno di chemioradioterapia, e l’ultima scansione (basale) successiva alla chemioradioterapia.
7) Paziente candidato e disposto a ricevere la terapia adiuvante (di mantenimento) con temozolomide.
8) Terapia sistemica a base di corticosteroidi ≤ 2 mg di desametasone o equivalente al giorno, per almeno 3 giorni prima della randomizzazione.
9) Stato di performance OMS-ECOG (Appendice 3) ≤ 2 nella settimana precedente la randomizzazione.
10) Uomini o donne di età pari o superiore a 18 anni.
11) Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace in base al giudizio dello sperimentatore, per esempio quelli che hanno un tasso di fallimento basso (minore dell’1% all’anno) quando sono usati in maniera corretta, come prodotti impiantati o iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni tipi di dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o partner sottoposto a vasectomia.
12) Il paziente deve aver apposto data e firma sul documento di consenso informato, indicando così di essere stato informato e di acconsentire a tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Stereotactic biopsy only (without further surgical resection)
2) Presence of diffuse leptomeningeal disease, gliomatosis cerebri, or infratentorial disease
3) History, presence, or suspicion of metastatic disease
4) Patients who have received any additional treatment for glioblastoma, aside from surgical resection and chemoradiation with temozolomide. Agents used for diagnosis, imaging or visualization, even if investigational, are not exclusionary. Exclusionary treatments would include, but are not limited to: stereotactic radiosurgery, placement of Gliadel® (carmustine; BCNU) wafers, any other any other intratumoral or intracavity treatment, receipt of other chemotherapies, bevacizumab, or investigational agents.
5) Active systemic infection requiring treatment. Infection controlled by therapy will not be exclusionary provided it is not consistent with exclusion criterion 7.
6) History of any malignancy (other than glioblastoma) during the last three years except non-melanoma skin cancer, in situ cervical cancer, treated superficial bladder cancer or cured, early-stage prostate cancer in a patient with PSA level less than ULN.
7) Severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that could increase the risk associated with trial participation or trial drug administration or could interfere with the interpretation of trial results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into the trial. This includes but is not limited to the following:
a) HIV, or chronic hepatitis B or hepatitis C infection,
b) Immunosuppressive disease ,
c) Chronic renal disease / failure,
d) Concurrent neurodegenerative disease,
e) Cardiovascular: uncontrolled hypertension, unstable angina, myocardial infarction or symptomatic congestive heart failure within the past 12 months or serious uncontrolled cardiac arrhythmia,
f) Dementia or significantly altered mental status that would prohibit the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of the protocol.
8) Planned major surgery.
9) Evidence of current drug or alcohol abuse.
10) Women who are pregnant or lactating. All female patients with reproductive potential must have a negative pregnancy test (serum/urine) within 7 days prior to starting treatment (Priming Day 1).
11) Known allergy or hypersensitivity to keyhole limpet hemocyanin (KLH), GM-CSF (sargramostim; LEUKINE®), polysorbate 80 or yeast derived products, or a history of anaphylactic reactions to shellfish proteins.
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1) Solamente biopsia stereotassica (senza ulteriore resezione chirurgica).
2) Presenza di malattia leptomeningea diffusa, gliomatosis cerebri o malattia della regione infratentoriale.
3) Storia, presenza o sospetto di malattia metastatica.
4) Pazienti che abbiano ricevuto un trattamento aggiuntivo per glioblastoma, ad esclusione della resezione chirurgica e della chemioradioterapia con temozolomide. Non costituiscono criterio di esclusione gli agenti utilizzati per la diagnosi, gli esami per immagini o la visualizzazione, anche se sperimentali. I trattamenti da escludere includono, non a titolo esaustivo: radiochirurgia stereotassica, impianto di wafer Gliadel® (carmustina; BCNU), qualsiasi altro trattamento endorumorale o endocavitario, impiego di altre chemioterapie, bevacizumab o agenti sperimentali.
5) Infezioni sistemiche attive che necessitano di trattamento. Le infezioni controllate terapeuticamente non saranno considerate criterio di esclusione purché non rientrino nel criterio di esclusione 7.
6) Anamnesi di malignità (diverse dal glioblastoma) negli ultimi tre anni, ad esclusione di tumore cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, cancro della vescica superficiale, trattato o risolto, cancro della prostata in stadio iniziale in un paziente con valori di PSA inferiori a quelli di ULN.
7) Gravi condizioni psichiatriche o mediche, acute o croniche, oppure anomalie delle analisi di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione alla sperimentazione o alla somministrazione del farmaco allo studio, o che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati della sperimentazione e che, a parere dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo all’inclusione nella sperimentazione. Sono compresi, non a titolo esaustivo:
a) HIV, epatite B cronica oppure infezione da epatite C;
b) Malattia immunosoppressiva;
c) Insufficienza o malattia renale cronica;
d) Patologia neurodegenerativa concomitante;
e) Sintomi cardiovascolari: ipertensione non controllata, angina instabile, infarto del miocardio o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica nel corso degli ultimi 12 mesi oppure aritmia non controllata grave;
f) Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o l’esecuzione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del protocollo.
8) Interventi di chirurgia maggiore in programma.
9) Evidenza di abuso attuale di droghe o di alcol.
10) Donne in gravidanza o allattamento. Tutte le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza (siero/urine) nei 7 giorni precedenti l’inizio della sperimentazione del prodotto sperimentale (Giorno di priming 1).
11) Allergia o ipersensibilità nota nei confronti dell’emocianina di Megathura crenulata (KLH), GM-CSF (sargramostim; LEUKINE®), polisorbato 80 o prodotti derivati dal lievito, oppure anamnesi di reazioni anafilattiche alle proteine dei crostacei.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary end point is overall survival defined as the time from date of rndomization to Death for any cause |
| L'endpoint primario sarà la sopravvivenza complessiva definita come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione fino alla morte per qualsiasi motivo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| date of subject date |
| data di morte del soggetto |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression free survival (PFS), defined as the time from randomization to the date of progression (recurrence in the case of fully resected disease) or death due to any cause. An external, independent review of radiologic imaging, blinded to treatment allocation and investigator assessments, will be performed.
• Safety profile characterized by type, frequency, severity and relationship to investigational therapy of adverse events and laboratory abnormalities
• Health-related quality of life and symptom severity and interference, as per the patient-reported tools, QLQ-C30/BN20 and MDASI-BT.
• Objective tumor response rate (applicable only for patients with evaluable disease at study entry, as defined per RANO criteria).
Correlative Endpoint:
• Specific humoral immune responses to EGFRvIII
• Post-treatment EGFRvIII expression status, assessed via biopsies or resection samples of recurrent tumor tissue.
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- Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla data della progressione (ricomparsa in caso di malattia estirpata completamente) o morte per qualsiasi causa. Verrà eseguita una revisione indipendente delle immagini radiologiche, in cieco per quanto riguarda il tipo di trattamento e le valutazioni dei ricercatori
- Profilo di sicurezza caratterizzato in base al tipo, frequenza, gravità e relazione con il farmaco in studio degli eventi avversi e delle anormalità di laboratorio
- Qualità della vita collegata allo stato di salute e alla severità ed interferenza in base ai questionari QLQ-C30/BN20 e MDASI-BT.
- Percentuale di risposta obiettiva al tumore (applicabile solamente per i pazienti con malattia valutabile all'entrata nello studio, in base ai criteri BANO)
Endpoint correlati
- risposte immuno umorali specifiche al EGFRvIII
- stato dell'espressione EGFRvII post-trattamento, valutato in base a biopsie o campioni di resezione di tessuti tumorali ricorrenti |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of subject death |
| Data di morte del soggetto |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Controllo con KLH |
| KLH control |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Peru |
| Poland |
| Serbia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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