| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| triple negative metastatic breast cancer |
| cáncer de mama triple negativo metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| triple negative metastatic breast cancer |
| cáncer de mama triple negativo metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine clinical activity of BKM120 in patients with metastatic triple negative breast cancer that have developed disease progression after standard chemotherapy in the adjuvant or metastatic setting. |
| Determinar la actividad clínica de BKM120 en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico (CMTNm) con progresión de la enfermedad después de quimioterapia estándar en un entorno adyuvante o metastásico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine Progression Free Survival (PFS)
- To determine Overall Survival(OS)
- To characterize the Safety
- To determine molecular alterations in tumor tissue that correlate with clinical activity of BKM120 in TNBC
- To determine if pre-selection of patients depending on specific tumor molecular alterations can increase the probability of a clinical response to BKM120
- To assess the pharmacodynamic (PD) effect of BKM120, measured by the impact of the drug on various biomarkers in a well defined population (TNBC). |
- Determinar la supervivencia libre de progresión (SLP)
- Determinar la supervivencia global (SG)
- Caracterizar la seguridad
- Determinar las alteraciones moleculares en el tejido tumoral relacionadas con la actividad clínica de BKM120 en CMTN
- Determinar si la preselección de pacientes en función de alteraciones moleculares específicas en tumores puede aumentar la probabilidad de respuesta clínica a BKM120
- Evaluar el efecto farmacodinámico (PD) de BKM120, medido por el impacto del fármaco sobre diversos biomarcadores en una población bien definida (CMTN). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject has pathologically and radiologically confirmed metastatic triple negative breast cancer (Stage IV disease), previously documented by histological analysis, which is ER-negative and PR-negative by immunohistochemistry (IHC) defined as ER and PR expression < 1% and HER2 negative by immunohistochemistry (IHC) or FISH/CISH. If patient has more than one histological result, the most recent one has to be considered for inclusion.
2. Subjects must have received at least two prior chemotherapy regimens in the adjuvant or metastatic setting.
3. Availability of a representative tumor specimen (primary or metastasis, archival or fresh) is mandatory at baseline for retrospective analysis of relevant molecular alterations ( e.g., PIK3CA, PTEN, Ras, etc).
4. At least one measurable lesion defined by RECIST 1.1
5. Patient has provided a signed Informed Consent Form (ICF) obtained prior to any screening procedure.
6. Patient is ? 18 years at the day of consenting to the study
7. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ? 2
8. Patient has adequate bone marrow and organ function as defined by the following laboratory values:
? Absolute Neutrophil Count (ANC) ? 1.0 x 109/L
? Platelets ? 100 x 109/L
? Hemoglobin ? 9.0 g/dL
? INR ? 2Potassium, calcium, magnesium within normal limits for the institution
? Serum Creatinine ? 1.5 x ULN
? Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) within normal range (or ? 3.0 x ULN if liver metastases are present)
? Serum bilirubin within normal range (or ? 1.5 x ULN if liver metastases are present; or total bilirubin ? 3.0 x ULN with direct bilirubin within normal range in patients with well documented Gilbert Syndrome)
? Fasting plasma glucose (FPG) ? 120 mg/dL or ? 6.7 mmol/L |
1. Pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico confirmado patológica y radiológicamente (enfermedad en estadio IV) previamente documentado por análisis histólogico, ER-negativo y PR-negativo por inmunohistoquímica (IHQ) definido como expresión ER y PR < 1% y HER2-negativo por inmunohistoquímica (IHQ) o FISH/CISH. Si la paciente tiene más de un resultado histológico, para la inclusión deberá considerarse el más reciente.
2. Los sujetos deben haber recibido al menos dos regímenes de quimioterapia previos en un entorno adyuvante o metastásico.
3. Es obligatorio disponer de una muestra de tumor representativa (primario o metástasis, de archivo o en fresco) a nivel basal para análisis retrospectivo de alteraciones moleculares relevantes ( p. ej. PIK3CA, PTEN, Ras, etc.).
4. Al menos una lesión medible definida por RECIST 1.1
5. El paciente ha entregado una Hoja de Consentimiento Informado (CI) firmada obtenida antes de cualquier proceso de selección.
6. El paciente tiene una edad ? 18 años el día de su consentimiento a participar en el estudio
7. El paciente presenta una puntuación de calidad de vida según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ? 2
9. El paciente presenta una función de médula ósea y orgánica adecuada en base a los siguientes valores analíticos:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.0 x 109/L
? Plaquetas ? 100 x 109/L
? Hemoglobina ? 9.0 g/dL
? CNI ? 2
? Potasio, calcio y magnesio dentro de la normalidad para el centro
? Creatinina sérica ? 1.5 x LSN
? Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro de la normalidad (o ? 3.0 x LSN en caso de metástasis hepática)
? Bilirrubina sérica dentro de la normalidad (o ? 1.5 x LSN en caso de metástasis hepática; o bilirrubina total ? 3.0 x LSN con bilurrubina directa dentro de la normalidad en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
? Glucemia en ayunas (FPG) ? 120 mg/dL o ? 6.7 mmol/L |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patient has received previous treatment with PI3K inhibitors.
2.Patient has symptomatic CNS metastases
3.Patients with controlled and asymptomatic CNS metastases may participate.The patient must have completed any prior treatment for CNS metastases > 28 days prior to enrollment. Patients with previously treated brain metastases on a stable low dose corticosteroids treatment are eligible
4.Patient has a concurrent malignancy or has a malignancy within 3 years of study enrollment, (with the exception of adequately treated basal or squamous cell carcinoma or non-melanomatous skin cancer). An exception to this rule are patients with documented germline mutations in BRCA1 or 2, who may have previous history of cancer.
5.Patient has any of the following mood disorders, or meets the cut-off score of ? 10 in the PHQ-9 or a cut-off of ? 15 in the GAD-7 mood scale, respectively, or selects a positive response of ?1, 2, or 3? to question number 9 in the PHQ-9
?Medically documented history of or active major depressive episode, bipolar disorder (I or II), obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, a history of suicidal attempt or ideation, or homicidal ideation
?? CTCAE grade 3 anxiety
6.Patient is concurrently using other approved or investigational antineoplastic agent
7.Patient has received radiotherapy ? 28 days prior to enrollment in this study or has not recovered from side effects of such therapy at the time of initiation of screening procedures.
8.Patient has had major surgery within 28 days prior to starting study drug or has not recovered from major side effects of the surgery
9.Patient has poorly controlled diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)
10.Patient has active cardiac disease including any of the following:
?LVEF < 50% as determined by MUGA or ECHO
?QTc > 480 msec on screening ECG (using the QTcF formula)
?Angina pectoris that requires the use of anti-anginal medication
?Ventricular arrhythmias except for benign premature ventricular contractions
?Supraventricular and nodal arrythmias requiring a pacemaker or not controlled with medication
?abnormality requiring a pacemaker
?Valvular disease with documented compromise in cardiac function
?Symptomatic pericarditis
11.Patient has a history of cardiac dysfunction including any of the following;
?Myocardial infarction within the last 6 months, documented by persistent elevated cardiac enzymes or persistent regional wall abnormalities on assessment of LVEF function
?History of documented congestive heart failure (NYHAclass III-IV)
?Documented cardiomyopathy
12.Patient is currently receiving treatment with QT prolonging medication known to have a risk to induce Torsades de Pointes, and the treatment cannot be discontinued or switched to a different medication prior to starting study drug
13.Patient has impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of BKM120
14.Patient receiving chronic treatment with steroids or another immunosuppressive agent. Note: Topical applications, inhaled sprays, eye drops or local injections are allowed. Patients with previously treated brain metastases, who are on a stable low dose corticosteroids treatment (e.g., dexamethasone 2 mg/day, prednisolone 10 mg/day) for at least 14 days before start of study treatment, are eligible.
15.Patient has other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition that would, in the investigator?s judgment contraindicate her participation in the clinical study
16.Patient has a history of non-compliance to medical regimen
17.Patient is currently being treated with drugs known to be moderate and strong inhibitors or inducers of isoenzyme CYP3A, and the treatment cannot be discontinued or switched to a different medication prior to starting study drug. Please refer to Table 5-8 for a list of prohibited CYP3A4 inhibitors and inducers.
Note: the oral anti-diabetic drugs troglitazone and pioglitazone are CYP3A inducers.
18.Patient has a known history of HIV (testing not mandatory) infection
19.Patient is a pregnant or nursing (lactating) woman
20.Patient is a woman of child-bearing potential unwilling to observe total sexual abstinence or to use a double barrier method for birth control throughout the trial. |
1.El paciente ha recibido tratamiento previo con inhibidores de PI3K.
2.El paciente presenta metástasis sintomáticas en el SNC.
3.Los pacientes con metástasis asintomáticas y controladas en el SNC pueden participar en este estudio. Estas pacientes deben haber suspendido cualquier tratamiento para metástasis en el SNC> 28 días antes de su reclutamiento en este estudio. Las pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas y bajo tratamiento estable con corticosteroides a dosis bajas son elegibles.
4.El paciente presenta cáncer concurrente o cáncer durante los 3 años anteriores al reclutamiento en el estudio (con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas o cáncer de piel no melanomatoso adecuadamente tratados). Una excepción a esta regla son las pacientes con mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o 2 documentadas, que pueden tener una historia previa de cáncer.
5.El paciente presenta cualquiera de los siguientes trastornos del estado de ánimo, o que obtenga un punto de corte ? 10 en el cuestionario PHQ-9 o un punto de corte ? 15 en la escala GAD-7, o que seleccione una respuesta positiva de ?1, 2, o 3? a la pregunta número 9en el cuestionario PHQ-9
?Episodio depresivo mayor con historia médicamente documentada o activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, historia de intento de suicidio o ideación suicida, o ideación homicida
?? 3 CTCAE ansiedad grado 3
6.El paciente está utilizando concurrentemente otros antineoplásicos aprobados o en investigación.
7.El paciente ha recibido radioterapia ? 28 días antes del reclutamiento en este estudio, o no se ha recuperado de los efectos secundarios de esta terapia en el momento de iniciar los procesos de selección.
8.El paciente se ha sometido a cirugía mayor en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco en estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios más importantes de la cirugía.
9.El paciente presenta diabetes mellitus mal controlada (HbA1c > 8%).
10.El paciente presenta cardiopatía activa, como cualquiera de las siguientes:
?FEVI< 50% determinado por MUGA o ECHO
?QTc > 480 mseg en el ECG de selección (mediante fórmula QTcF)
?Angina de pecho que requiera medicación antianginosa
?Arritmias ventriculares, excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
?Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o que no estén controladas con medicación
?Anomalía en el sistema de conducción que requiera el uso de marcapasos
?Valvulopatía con compromiso documentado de la función cardiaca
?Pericarditis sintomática
11.El paciente tiene una historia de disfunción cardiaca, como cualquiera de las siguientes:
?Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardiacas persistentemente elevados o anomalías persistentes en la pared regional durante la evaluación de la función FEVI
?Historia de insuficiencia cardiaca congestiva (clase III-IV de la NYHA)
?Miocardiopatía documentada
12.El paciente está recibiendo actualmente tratamiento con medicación prolongadora de QT, con riesgo conocido de inducir Torsade de Pointes, y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a otra medicación antes de iniciar la toma del fármaco en estudio
13.El paciente presenta afectación de la función gastrointestinal, o enfermedad GI, que puede alterar significativamente la absorción de BKM120
14.El paciente está recibiendo tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor. Nota: Se permiten aplicaciones tópicas, aerosoles para inhalación, gotas oculares o inyecciones locales. También son elegibles las pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas y bajo tratamiento estable con corticosteroides a dosis bajas (p. ej. dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento en estudio.
15.El paciente presenta otra enfermedad concurrente grave y/o incontrolada que, a juicio del investigador, contraindica la participación de la paciente en el estudio
16.El paciente tiene una historia de incumplimiento con la pauta médica
17.El paciente está siendo tratado actualmente con fármacos conocidos por ser inhibidores o inductores moderados o potentes de la isoenzima CYP3A, y dicho tratamiento no puede interrumpirse o cambiarse por otra medicación antes de iniciar el tratamiento con el fármaco en estudio. La Tabla 5-8 contiene una lista de inhibidores e inductores de CYP3A4 prohibidos.
Nota: los antidiabéticos orales troglitazona y pioglitazona son inductores de CYP3A.
18.El paciente tiene una historia conocida de infección por VIH (prueba no obligatoria)
19.La paciente es una mujer embarazada o lactante
20.La paciente mujer en edad fértil que no quiere cumplir abstinencia sexual total o usar un sistema anticonceptivo de doble protección durante todo el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of clinical benefit = CR + PR + SD for ?4 months) per RECIST 1.1 |
| Tasa de beneficio clínico = RC + RP + EE durante ? 4 meses) según RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-A preliminary analysis of the main efficacy and safety data will be performed using the cut-off date that is defined 16 weeks after the first dose of the 29th patient treated in the study (time for 2 post-baseline evaluations and confirmation of response)
-The molecular analysis will be performed using the cut-off date that is defined 16 weeks after the first dose of the 50th patient treated in the study (time for 2 post-baseline evaluations and confirmation of response) |
-El análisis preliminar de la eficacia principal y de los datos de seguridad se realizará con una fecha límite de 16 semanas después de la primera dosis de la 29ª paciente tratada en el estudio (tiempo requerido para 2 evaluaciones post-basales y confirmación de respuesta)
-El análisis molecular se realizará con una fecha límite de 16 semanas después de la primera dosis de la 50ª paciente tratada en el estudio (tiempo requerido para 2 evaluaciones post-basales y confirmación de respuesta) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? PFS per RECIST 1.1
? Time from randomization until death from any cause
? Frequency and Severity of Adverse Events
? Tumor molecular analysis of including, but not limited to: PTEN, INPP4B pAkt S473, pS6, and pMAPK by IHC, and PIK3CA mutations on exons 9 and 20.
? Gene expression profile by DNA microarray.
? Correlation analysis between molecular alterations and clinical benefit
? Rate of clinical benefit = CR + PR + SD for ?4 months) per RECIST 1.1 after preselection.
? Change from baseline in Gene expression assessment and levels of p-AKT and S6 in tumors and glucose metabolism markers: e.g., glucose, insulin & C-peptide in blood |
? SLP según RECIST 1.1
? Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa
? Frecuencia y gravedad de acontecimientos adversos
? Análisis molecular del tumor que incluye, sin limitación: PTEN, INPP4B pAkt S473, pS6, y pMAPK por IHQ, y mutaciones en exones 9 y 20 de PIK3CA.
? Perfil de expresión génica por chip de ADN.
? Análisis de correlación entre alteraciones moleculares y beneficio clínico
? Tasa de beneficio clínico = RC + RP + EE durante ?4 meses) según RECIST 1.1 después de la preselección.
? Cambio desde el valor basal en expresión génica y niveles de p-AKT y S6 en tumores y en marcadores del metabolismo de la glucosa: p. ej. glucosa, insulina y péptido C en sangre |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The molecular analysis will be performed using the cut-off date that is defined 16 weeks after the first dose of the 50th patient treated in the study (time for 2 post-baseline evaluations and confirmation of response)
Final statistical analysis will be done after completion of the entire study |
El análisis molecular se realizará con una fecha límite de 16 semanas después de la primera dosis de la 50ª paciente tratada en el estudio (tiempo requerido para 2 evaluaciones post-basales y confirmación de respuesta)
El análisis estadístico final se realizará una vez finalizado todo el estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| After the enrollment of the first 29 evaluable subjects enrolled overall in Stage 1 (considering the US and the Spanish protocol), the Steering Committee will perform an interim analysis of safety and efficacy. If absolutely no activity is observed, the clinical trial will close and no more subjects will be enrolled. If there are early signs of activity, enrollment will proceed until 50 patients are enrolled in Stage 1 |
| Tras el reclutamiento de las primeras 29 sujetos evaluables reclutadas globalmente en la Etapa 1 (considerando el protocolo estadounidense y el español), el Comité de Dirección realizará un análisis intermedio de seguridad y eficacia. Si no se observa actividad en absoluto se cerrará el ensayo clínico y no se reclutarán más sujetos. Si hay signos precoces de actividad se seguirá con el reclutamiento hasta reclutar a 50 pacientes en la Etapa 1. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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