Clinical Trial Results:
A phase III, randomised, open-label study comparing the combination of the BRAF inhibitor, dabrafenib and the MEK inhibitor, trametinib to the BRAF inhibitor vemurafenib in subjects with unresectable (stage IIIc) or metastatic (stage IV) BRAF V600E/K mutation positive cutaneous melanoma
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Summary
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EudraCT number |
2011-006088-23 |
Trial protocol |
SE GB BE AT NO IE CZ ES NL HU FI IT PL DK |
Global end of trial date |
25 Apr 2019
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
09 Apr 2021
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First version publication date |
09 May 2020
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
116513
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01597908 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Novartis: CDRB436B2302 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Apr 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Apr 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to establish the superiority of dabrafenib and trametinib combination therapy over vemurafenib monotherapy with respect to Overall Survival (OS) for subjects with advanced/metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jun 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 101
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 81
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 55
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Worldwide total number of subjects |
704
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EEA total number of subjects |
425
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
538
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From 65 to 84 years |
162
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85 years and over |
4
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 207 centers in 28 countries worldwide (Argentina, Australia, Austria, Belgium, Brazil, Canada, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Hungary, Ireland, Israel, Italy, South Korea, Netherlands, New Zealand, Norway, Poland, Russian Federation, Spain, Sweden,Switzerland, Taiwan, Ukraine, UK and USA). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
694 subjects were planned and 704 subjects (352 each in combination therapy arm and vemurafenib monotherapy arm) were actually randomized and analyzed. Subjects were stratified by LDH level (> the ULN versus ≤ ULN) and BRAF mutation (V600E versus V600K). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Randomized Phase (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Dabrafenib plus Trametinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Dabrafenib 150 milligrams (mg) orally twice daily (BID) and Trametinib 2 mg orally once daily until disease progression, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
GSK2118436
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dabrafenib 150 mg twice daily orally
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Investigational medicinal product name |
Trametinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
GSK1120212
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Trametinib 2 mg once daily orally
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Arm title
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Vemurafenib | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vemurafenib 960 mg orally BID until disease progression, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vemurafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vemurafenib 960 mg twice daily orally
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dabrafenib plus Trametinib
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Reporting group description |
Dabrafenib 150 milligrams (mg) orally twice daily (BID) and Trametinib 2 mg orally once daily until disease progression, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vemurafenib
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Reporting group description |
Vemurafenib 960 mg orally BID until disease progression, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dabrafenib plus Trametinib
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Reporting group description |
Dabrafenib 150 milligrams (mg) orally twice daily (BID) and Trametinib 2 mg orally once daily until disease progression, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. | ||
Reporting group title |
Vemurafenib
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Reporting group description |
Vemurafenib 960 mg orally BID until disease progression, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. | ||
Subject analysis set title |
Crossover Dabrafenib + Trametinib
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
With Protocol Amendment 7, patients still receiving study treatment on the Vemurafenib monotherapy arm were allowed to cross over to the Dabrafenib and Trametinib combination arm.
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was defined as the interval of time between the date of randomization and the date of death due to any cause. For patients who did not die, OS was censored at the date of last contact.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the date of randomization until date of death due to any cause (up to approximately 6 years)
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Statistical analysis title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
Comparison groups |
Dabrafenib plus Trametinib v Vemurafenib
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Number of subjects included in analysis |
704
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.58 | ||||||||||||
upper limit |
0.83 | ||||||||||||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS), as assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the interval of time between the date of randomization and the first documented occurrence of disease progression or death due to any cause. PFS for investigator-assessed response was summarized per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, which is a set of published rules defining when cancer patients improve (respond), stay the same (stabilize), or worsen (progress) during treatment. Disease progression was defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 millimeters (mm) or the appearance of at least 1 new lesion, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the earliest date of disease progression (PD) or death due to any cause (up to approximately 6 years)
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Statistical analysis title |
Progression-Free Survival (PFS) | ||||||||||||
Comparison groups |
Dabrafenib plus Trametinib v Vemurafenib
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Number of subjects included in analysis |
704
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.62
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.52 | ||||||||||||
upper limit |
0.73 | ||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) during randomized phase, as assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
Overall response was defined as the percentage of confirmed responders (complete response [CR] + partial response [PR] per RECIST, Version 1.1) as summarized by Investigator assessment. CR was defined as the disappearance of all evidence of target lesions. PR was defined as at least a 30% reduction from Baseline in the sum of the longest diameter (LD) of all target lesions. Data were reported as those participants with measureable disease at Baseline.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until the first documented complete response or partial response (up to approximately 6 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR), as assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
Duration of Response (DOR) was defined as the time from the first documented evidence of a CR (disappearance of all evidence of target lesions) or a PR (at least a 30% reduction from Baseline in the sum of the longest diameter of all target lesions) until disease progression or death due to any cause. PD was defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions with an absolute increase of at least 5 mm or the appearance of at least1 new lesion, or the worsening of non-target lesions significant enough to require study treatment discontinuation. Data were summarized per RECIST, Version 1.1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the time of the first documented response (CR or PR) until disease progression (up to approximately 6 years)
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Statistical analysis title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||
Comparison groups |
Dabrafenib plus Trametinib v Vemurafenib
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Number of subjects included in analysis |
422
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.64
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.51 | ||||||||||||
upper limit |
0.81 | ||||||||||||
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End point title |
All collected deaths | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Pre-treatment deaths were collected from screening visit up to the first day of treatment, for a maximum duration of 28 days. Patients who died during the screening period are considered as screen failure. On treatment deaths were collected from FPFT up to 30 days after study drug discontinuation, for a maximum duration of 81.1 months (treatment duration ranged from 0.1 to 80.1 months). Deaths post treatment survival follow up were collected after the on- treatment period, up to approximately 6 years. Patients who didn’t die during the on-treatment period and had not stopped study participation at the time of data cut-off (end of study) were censored.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
up to 28 days before Day 1 (Screening), up to 81.1 months (on-treatment), up to approximately 6 years (study duration)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All Adverse events are reported in this record from First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dabrafenib + Trametinib
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Reporting group description |
Dabrafenib + Trametinib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vemurafenib
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Reporting group description |
Vemurafenib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Crossover Dabrafenib + Trametinib
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Reporting group description |
Crossover Dabrafenib + Trametinib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All Patients
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Reporting group description |
All Patients | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Jun 2012 |
Amendment 1 made the following changes based on feedback from the FDA: 1) Included new requirements for subjects that remain on study treatment after radiographic disease progression; 2) Required that study treatment will be interrupted for any treatment-related AE of grade 3; 3) Required that rash of >= grade 3 must resolve to =<grade 1 before study treatment can be re-started; 4) Removed the allowance for palliative radiation therapy and stated that subjects should not receive palliative radiation therapy prior to documented disease progression; 5) Added an ophthalmic examination at week 4 to enhance the monitoring and more accurately assess the incidence of ophthalmic toxicities; 6) Clarified that the LDH value collected within 14 days of randomization will be used for stratification; 7) Added bicarbonate and chloride to the clinical chemistry parameters; 8) Requirements for cervical and rectal exams, at baseline and end of study. Clarifications of inclusion criteria no. 5, exclusion criteria no. 8 and exclusion criteria no. 10 were made; and exclusion criteria no. 12 added. Changes were made to the vemurafenib label: 1) Addition of QT interval guidance for vemurafenib; 2) Addition of magnesium to clinical chemistry to ensure adequate electrolyte monitoring; 3) Addition of ECG at day 15; 4) Addition of chemistry panel at day 15 to monitor electrolytes; 5) Extension of use of contraception to 6 months in men and women posttreatment. The following additional changes were made to the study protocol: 1) Clarified the definition of asymptomatic hypertension as well as withholding and stopping criteria for QTc-prolongation; 2) Addition of basal cell carcinoma and secondary melanoma to protocol-specific SAEs for new malignancies; 3) Updated prohibited medications and medications to be used with caution based on new data; 5) Correction of typographical errors and change to UK English. |
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29 Jun 2012 |
Country-specific Amendment 02 made the following changes to the study protocol: 1) Added the valvular toxicity withholding criteria for subjects enrolled in France, as requested by the French regulatory agency; 2) Added potassium level monitoring within 72 hours prior to first dose for subjects enrolled in France, as per feedback from French regulatory agency. |
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22 Oct 2013 |
Amendment 03: 1) Revised inclusion criterion #4 and inclusion criterion #7; 2) Added new Section 4.2.2 outlining process for subjects who continue study treatment after disease progression; 3) Removed language prohibiting the intake of food and drink containing grapefruit, Seville oranges, and pommelos; 4) Revised Table 7 regarding dose modifications for LVEF decrease; 5) Clarified in Table 10 Guidelines for Supportive Care of Rash that topical steroids or antibiotics should be used for prevention/prophylaxis; 6) Revised Section 5.8.5.3 to include monitoring guidelines for new cutaneous and non-cutaneous malignancies; 7) Added text in Section 5.8.6.1 Guidelines for pyrexia regarding monitoring of serum creatinine and other evidence of renal function for severe cases of pyrexia; 8) Clarified in Table 16 Management and Dose Modification Guidelines for visual changes that central serous retinopathy and retinal vein occulusion are reportable SAEs, and trametinib should be interrupted or reduced for visual changes. In addition, guidance on action to be taken for cases of uveitis; 9) Revised prohibited and cautionary medications text and tables based on emerging data; 10) Revised text to clarify that the removal or reduction of lesions that are being followed for disease assessments is considered anti-cancer therapy and prohibited during the study; 11) Revised Section 7.3.2.5 to include reporting requirements and actions that should be taken for new primary cancers and treatment emergent malignancies; 12) Revised text in Section 7.3.3.1 to include new guidance for female and male effective contraceptive methods after last dose of study treatment; 13) Added a note within the footnotes of Table 23 Laboratory assessments to include laboratory tests that should be collected to confirm diagnosis of pancreatitis; 14) Added new Section 12.10 Appendix 10 to include new monitoring guidelines for malignancies for subjects enrolled in France (country-specific amendment). |
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26 Feb 2014 |
Amendment 04 made the following major changes to the study protocol all other changes were for clarification or administrative purposes: 1) Revised study design language regarding when study will be considered closed and also, removed reference to the rollover study as an option for subjects; 2) Added information regarding the approval of dabrafenib and trametinib in various countries; 3) Added new data for the integrated safety population for dabrafenib; 4) Revised effective contraception requirements for women to align with the correct timing, per vemurafenib label; 5) Revised dose modification guidelines table for dabrafenib and trametinib combination; 6) Revised guidelines for handfoot skin reactions; 7) Revised management and dose modification guidelines for renal insufficiency; 8) Revised management and dose modification guidelines for pyrexia to remove blood sample for cytokine analysis; 9) Added new guidelines for pancreatitis and hyperglycemia; 10) Revised guidelines for visual changes for the dabrafenib and trametinib combination therapy arm to replace CSR with retinal pigment epithelium detachment and align with asset standard language. |
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07 Aug 2014 |
Protocol Amendment 5: 1) Revised medical monitors; 2) Revised study design to allow subjects randomized to the vemurafenib treatment the option to crossover to the dabrafenib and trametinib combination arm and included new Time and Events Table for crossover subjects; 3) Revised requirement for subjects who have been permitted to continue on study treatment after disease progression; 4) Revised and/or clarified the following dose modification guidelines based on emerging data to improve the management of adverse events: LVEF, cuSCC, new primary melanoma, non-cutaneus malignancies, pyrexia, renal insufficiency, visual changes, pancreatitis, and pneumonitis; 5) Based on emerging data, updated list of concomitant medications and clarified that oral contraceptives are not permitted for use as contraceptives; 6) Revised and/or clarified protocol-specific SAEs; 7) Clarified treatment of study-treatment overdose regarding hemodialysis; 8) Minor administrative changes, including formatting and re numbering of tables |
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22 Jul 2016 |
Protocol Amendment 6: 1) Delete or replace references to GlaxoSmithKline or its staff with that of Novartis and its authorized agents to align with the change of sponsorship; 2) Make administrative changes to align with Novartis processes and procedures |
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07 Nov 2017 |
Protocol Amendment 7: 1) Reduced RECIST v1.1 assessments after Week 56; from “every 12 weeks” to “as clinically indicated (at least every 24 weeks)”; 2) Increased the contraception requirement for male participants from 12 to 16 weeks in the period following stopping of study treatment. 4. Clarified that the lesion assessment scan were no longer collected for central review after 17 April 2014 (interim analysis cutoff date). All the scans were collected and assessed by the Investigator only since 23 April 2015. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| New malignancies and AEs possibly related to study treatment were collected even if they occurred more than 30 days post-treatment. | |||
