E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
X-linked adrenoleukodystrophy |
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Adrenoleukodystrophy |
Adrenoleucodistrofia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary goal of the trial is to show that pioglitazone treatment will provide clinical benefits in terms of functional capacity in the 20 enrolled AMN patients. Clinical benefits will be primarily measured by changes in the 6 Minutes Walking test, the primary efficacy endpoint. |
El objetivo principal del estudio es demostrar la eficacia clínica de la pioglitazona estimada en términos de capacidad funcional, en 20 pacientes con adrenoleucodistrofia, fenotipo AMN, sin afectación cerebral. Los beneficios clínicos se medirán primariamente por cambios en el test de la marcha de 6 minutos (6MWT), que es la variable principal de eficacia. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary goal of the trial is the assessment of efficacy and safety of the proposed treatment in 20 patients with AMN. Efficacy will be measured in terms of motor function, quality of life, neuroimagery, evoked potentials, ENG/EMG and biological markers. Safety will be evaluated by clinical, biological and brain imaging exams and recording of any adverse event. |
El objetivo secundario del ensayo es la valoración de la eficacia y la seguridad del tratamiento propuesto en los 20 pacientes AMN. La eficacia se medirá en términos de: - función motora: TUG test, SPRS y dinamómetro - calidad de vida: MSIS-29 - neuroimagen: MRI con puntuación Loes, DTI y MRS - potenciales evocados: visuales, auditivos, somato-sensoriales, motores y laser - ENG/EMG: NCV, SNAP y CMAP - marcadores biológicos de oxidación: GSA, CEL, CML y MDAL - marcadores biológicos de inflamación ( ). La seguridad se evaluará con exámenes clínicos, biológicos e imágenes cerebrales y registro de efectos adversos. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Men and women of 18 to 65 years old, inclusive.Clinical signs of AMN with at least pyramidal signs in the lower limbs and difficulties to run.Presence of motor deficit according to the EDSS scale. Ability to perform the 6MWT |
Este estudio ambulatorio está dedicado a 20 pacientes varones AMN o mujeres heterocigotas, de entre 18 y 65 años de edad, sin la forma cerebral desmielinizante de la enfermedad. Deben presentar déficits motores según escala de discapacidad EDSS. En la práctica, los pacientes deben necesitar, en el peor de los casos, soporte unilateral permanente (pe. bastón) y ser capaces de realizar, como mínimo, la prueba de la marcha de 6 minutos. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Gadolinium enhancement on T1 sequence of any abnormal hypersignal of white matter, including myelinated pyramidal tracts, visible at brain MRI on FLAIR sequences.History of heart failure or cardiac disease.Prior or current bladder cancer. Women with history of osteoporosis. Gross hematuria of unknown origin. |
Enfermedad inflamatoria cerebral avanzada con trastorno cognitivo, y/o necesitar la ayuda de 2 bastones para caminar. Historia de enfermedad coronaria que requiera colocación de stens, bypass o infarto de miocardio previo. Haber padecido o padecer en la actualidad cáncer de vejiga o hematuria macroscopia no filiada. Mujeres con antecedentes de osteoporosis. La hematuria macroscópica de origen desconocido. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The main efficacy evaluation criterion is changes in the 6 Minute Walk Test (6MWT) between M0 and M24. The score at this test corresponds to the distance traveled by the patient during 6 minutes, on a flat surface. Details about the 6MWT are given in 9.1. |
El principal criterio para la evaluación de la eficacia será el Test de la marcha de 6 minutos (6 minutes walk test, 6MWT) entre el inicio (M0) y el final del tratamiento (M24). La puntuación del test se corresponde con la distancia recorrida por el paciente durante 6 minutos, en una superficie plana. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Evaluation will be done at the beginning (M0) and at the end (M24) of the trial. |
La evaluación se realizará al inicio (M0) y al final (M24) del Ensayo. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints consist in: 1) Tests evaluating the motor functions of treated AMN patients. They include: the Timed Up and Go (TUG) test, and evaluation of muscle strength by the use of a dynamoter on M0, M6, M12, M18 and M24 and the Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS) on M0, M12 and M24. 2) Quality of life: score of the Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS?29) questionnaire on M0 and M24. 3) Neuroimagery: a) brain abnormalities (hypersignal of pyramidal tracts, cerebellar and cerebral atrophy) on conventional MRI that will be assessed by the Loes score; b) diffusion tensor imaging (DTI) parameters in the cervical spinal cord and brain; c) and magnetic resonance spectroscopy (MRS) parameters in the cerebral white matter on M0 and M24. Tests performed in the Hospital Universitari de Bellvitge during the period of one year before the start of the trial will be considered valid. 4) Evoked potentials: visual, auditory, somatosensory, motor and laser evoked potentials will be studied at the beginning (M0) and at the end of the trial (M24). Tests performed in the Hospital Universitari de Bellvitge during the period of one year before the start of the trial will be considered valid. 5) ENG/EMG: nerve conduction velocity (NCV), amplitude of sensory potential (SNAP) in sensory nerves and motor evoked potential amplitude (CMAP) in motor nerves of the upper and lower extremities will be recorded on M0 and M24. Tests performed in the Hospital Universitari de Bellvitge during the period of one year before the start of the trial will be considered valid. 6) Biological measures: - Markers of oxidative stress: GSA, CEL, MDAL, and CML in plasma and/or peripheral blood mononuclear cells and cerebrospinal fluid (only in patients who voluntarily agree) and 8oxo-dG in urine. Markers in plasma/PBMC/urine will be measured on M0, M6 and M24. Markers in CSF will be measured on M0 and M24. - Markers of inflammation: CCR3, CXCL5, CXCL9, IL9R, PPARd, GPX4 and STAT1 in RNA obtained from MNC and HGF, IL6, IL8, MCP-1, NGF, TNF and adiponectin in plasma. |
Variables secundarias: 1) Evaluación de la función motora en pacientes con AMN. Incluyen: Prueba cronometrada de ?levántate y anda? (Timed Up and Go test, TUG), Evaluación de la fuerza muscular utilizando un dinamómetro (M0,M6,M12, M18 y M24) y Valoración de la Escala de puntuación de paraparesia espástica (Spastic Paraplegia Rating Scale, SPRS) (M0,M12 y M24). 2) Calidad de vida. Cuestionario de calificación con la escala de impacto de la Esclerosis Múltiple (Multiple Sclerosis Impact Scale, MSIS-29) en M0 y M24. 3) Estudio neurológico por la imagen:a) Anomalías cerebrales (hiperseñal de tractos piramidales, atrofia cerebral y cerebelar) por resonancia magnética convencional (MRI) que serán valoradas con la puntuación Loes a M0 y M24.Imágenes con tensor de difusión (DTI) en la médula espinal cervical y cerebro. Resonancia magnética espectroscópica (MRS) en materia blanca cerebral. 4)Estudios de conducción nerviosa en extremidades superiores e inferiores:Velocidad de conducción nerviosa (NCV), amplitud del potencial sensorial (SNAP) en nervios sensitivos y amplitud de potencial evocado motor (CMAP) en nervios motores. 5) Potenciales evocados:Potenciales evocados visuales (VEP), auditivos (BEP), somatosensoriales (SEP), motores (MEP) y laser (LEP). 6) Determinaciones biológicas: -Marcadores de estrés oxidativo en proteínas: GSA, CEL, MDAL y CML en plasma y/o células mononucleares de sangre periférica. Estos marcadores varían independientemente el uno del otro. La cuantificación se realizará por espectroscopia de masas y la concentración se expresará como ?mol por mol de lisina. -Marcadores de estrés oxidativo en DNA: 8oxoDG en orina. La cuantificación se realizará por HPLC-ECD y la concentración se expresará como ng de 8-oxoDG/mg creatinina. El análisis se realizará en el laboratorio de enfermedades neurometabólicas del IDIBELL. -Marcadores de inflamación: Se cuantificará, en MNC por Q-PCR, las siguientes citoquinas: CCR3, CXCL5, CXCL9, IL9R, PPARd, GPX4, STAT1 (IDIBELL). En el Departamento de Bioquímica de la UB se cuantificará las siguientes adipoquinas por tecnología Milliplex en plasma: HGF, IL6, IL8, MCP-1, NGF, TNF, adiponectina. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Timed Up and Go (TUG) test, and evaluation of muscle strength by the use of a dynamoter on M0, M6, M12, M18 and M24 and the Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS) on M0, M12 and M24. 2) Quality of life: MSIS?29 on M0 and M24. 3) Neuroimagery: MRI, DTI, MRS on M0 and M24. 4) Evoked potentials: M0 and M24 5) ENG/EMG: M0 and M24 6) Biological measures: - Markers of oxidative stress: on M0, M6 and M24 (markers in CSF will be measured on M0 and M24) - Markers of inflammation: on M0, M6 and M24 |
1) Prueba cronometrada de ?levántate y anda? y evaluación de la fuerza muscular con dinamómetro en M0, M6, M12, M18 y M24; escala de puntuación de paraparesia espástica (Spastic Paraplegia Rating Scale, SPRS) en M0, M12 y M24. 2) Calidad de vida. MSIS-29 en M0 y M24. 3) Estudio neurológico por la imagen:MRI, DTI, MRS en M0 y M24 4)Estudios de conducción nerviosa en extremidades superiores e inferiores: M0 y M24 5) Potenciales evocados: M0 y M24 6) Determinaciones biológicas: -Marcadores de estrés oxidativo en proteínas: en M0, M6 y M24. (Marcadores CSF en M0 y M24) -Marcadores de inflamación: en M0, M6 y M24. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |