E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
CP-CML patients with non hematologic low toxicity grade to imatinib |
Pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica in fase cronica (CP-LMC) con tossicità non ematologica di basso grado a imatinib |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patient affected by Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia under imatinib treatment who have mild toxic reactions not in the blood to imatinib |
Pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica in fase cronica sotto trattamento con imatinib che mostrano reazioni di tossicità media all’imatinib non a livello del sangue |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10054352 |
E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the frequency of reduction in grade (Grade 2 to 1) or resolution of imatinib-related chronic Grade 1 or Grade 2 non-hematologic AEs within 3 months after switch to dasatinib in patients with CP-CML. |
Obiettivo primario è la valutazione della frequenza della riduzione in gradi (dal Grado 2 al Grado 1) o la risoluzione degli EA non ematologici cronici di grado 1 o 2 correlati a imatinib entro 3 mesi dal passaggio a dasatinib in pazienti con LMC-FC. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Frequency of dasatinib-related AEs • Mean change in M.D. Anderson Symptom Inventory-Chronic Myeloid Leukemia (MDASI-CML) symptom severity and interference score from baseline to 3, 6, and 12 months after switch to dasatinib • Mean change in EORTC-Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ-C30) score from baseline to 6 and 12 months after switch to dasatinib • Proportion of patients with reduction in grade (Grade 2 to 1) or resolution of at least 1 imatinib-related chronic Grade 1 or Grade 2 non-hematologic adverse event within 3 months after switch to dasatinib, without an increase in grade of any imatinib-related, chronic, Grade 1 or 2, non-hematologic adverse event |
- Frequenza di EA correlati al dasatinib
• Modifica primaria della severità dei sintomi della leucemia mieloide cronica attraverso la scala di valutazione dei Sintomi di MD Anderson e punteggio di interferenza dalla visita basale dopo 3, 6, 12 mesi dal passaggio al dasatinib.
• Modifica primaria nel punteggio del Questionario sulla Qualità della vita EORTC (EORTC-QLQ-C30) dalla visita basale a 6, 12 mesi dopo il passaggio al dasatinib.
• Percentuale di pazienti con riduzione in gradi (da Grado 2 a 1) o risoluzione di almeno 1 EA non ematologico cronico di grado 1 o 2 correlato a imatinib entro 3 mesi dal passaggio a dasatinib senza un incremento di grado di alcun EA non emetologico cronico di Grado 1 o 2 correlato a imatinib |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- signed Informed - Subjects with CP-CML achieving an optimal response (either CHR by 3 months, PCyR by 6 months, or CCyR by 12 months) to imatinib ≤ 400 mg/day treatment - Currently experiencing at least one imatinib-related Grade 1 or 2 non-hematologic adverse event persisting for at least 2 months or recurring at least 3 times in the preceding 12 months, despite best supportive care Daily ECOG performance status = 0 – 2 - Life expectancy >6 months - Adequate renal function defined as serum creatinine ≤ 3 times the institutional ULN - Adequate hepatic function defined as: total bilirubin ≤ 3.0 times the institutional ULN; alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 5.0 times the institutional upper limit of normal (ULN) - Serum Na, K, Mg, and total serum Ca or ionized Ca levels must be greater than or equal to the institutional lower limit of normal. Subjects with low K, Mg levels, total serum Ca and/or ionized Ca must be repleted to allow for protocol entry. - Men and women, ages 18 or older - Women of childbearing potential (WOCBP) must use highly effective methods of birth control to minimize the risk of pregnancy. WOCBP must follow instructions for birth control for the entire duration of the study including a minimum of 1 month (4 weeks) after dosing has been completed. Acceptable methods of highly effective birth control include: • Condom with spermicide • Diaphragm and spermicide • Cervical cap and spermicide The use of intrauterine devices, (IUDs) shall be at the discretion of the investigator. Women must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours prior to the start of investigational product. - Women must not be breastfeeding - Sexually active fertile men must use highly effective birth control if their partners are WOCBP. Men that are sexually active with WOCBP must follow instructions for birth control for the entire duration of the study and a minimum of 1 month (4 weeks) after dosing has been completed. |
Consenso informato scritto firmato
1) Popolazione target
a) Soggetti con LMC-FC che raggiungano una risposta ottimale (REC entro 3 mesi, RCgP entro 6 mesi, o RCgC entro 12 mesi) con il trattamento a base di imatinib ≤ 400 mg/giorno
b) Soggetti in cui attualmente si manifesti almeno un evento avverso non ematologico di grado 1 o 2 correlato a imatinib e persistente per almeno 2 mesi o ricorrente almeno 3 volte nei precedenti 12 mesi, nonostante la migliore terapia di supporto
c) Stato di performance ECOG giornaliero = 0 - 2 (Appendice 2)
d) Aspettativa di vita > 6 mesi
e) Funzionalità renale adeguata, definita come un livello di creatinina sierica ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) istituzionale
f) Funzionalità epatica adeguata, definita come: bilirubina totale ≤ 3,0 volte l’ULN istituzionale; alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5,0 volte il limite superiore del normale (ULN) istituzionale
g) I livelli di Na, K, Mg nel siero e il Ca sierico totale o i livelli di Ca ionizzato devono essere maggiori o uguali al limite inferiore del normale istituzionale. I soggetti con bassi livelli di K, Mg, Ca sierico totale e/o Ca ionizzato devono essere sottoposti a replezione per consentirne l’inserimento nel protocollo.
2) Età e maturazione sessuale
a) Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni
b) Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per ridurre il rischio di gravidanza. Le donne in età fertile devono seguire le istruzioni contraccettive per l’intera durata dello studio, incluso un minimo di 1 mese (4 settimane) dopo il completamento del dosaggio.
I metodi di contraccezione altamente efficaci accettabili includono:
• Preservativo con spermicida
• Diaframma e spermicida
• Cappuccio cervicale e spermicida
L’utilizzo di dispositivi intrauterini (IUD) sarà consentito a discrezione dello sperimentatore.
Le donne devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sierologico o urinario (sensibilità minima 25 UI/l o equivalenti unità di HCG) nelle 72 ore prima dell’inizio del farmaco sperimentale.
c) Le donne non devono allattare al seno
d) Gli uomini fertili sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace se le loro partner sono in età fertile. Gli uomini sessualmente attivi con partner in età fertile devono seguire le istruzioni contraccettive per l’intera durata dello studio e per un minimo di 1 mese (4 settimane) dopo il completamento del dosaggio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previous treatment with any other TKI, except imatinib - Current Grade 3 or 4 imatinib-related adverse event - Subjects with clonal evolution in Ph+ cells observed in ≥ 2 metaphases at baseline bone marrow (BM) cytogenetic test, unless the same abnormalities were present at diagnosis (See Section 5.8.2 for subjects exempt from baseline bone marrow cytogenetic assessment) - Subjects with previous loss of CHR or loss of major cytogenetic response (MCyR) on imatinib - Previous diagnosis of accelerated or blast phase CML - A serious uncontrolled medical disorder or active infection that would impair the ability of the subject to receive protocol therapy - Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including any of the following: i. Congestive cardiac failure (NYHA > 2) within 3 months ii. Diagnosed or suspected congenital long QT syndrome iii. Any history of clinically significant ventricular arrhythmias iv. Prolonged QTcF interval on pre-entry electrocardiogram (> 450 msec) v. Any history of second or third degree heart block (may be eligible if the subject currently has a pacemaker) vi. Uncontrolled angina within 3 months vii. Prior myocardial infarction within 6 months viii. Uncontrolled hypertension - Known pulmonary arterial hypertension - Pleural or pericardial effusions of any grade at study entry are excluded. Subjects previously diagnosed with pleural/pericardial effusion of any grade resolved at the time of study entry are allowed - History of significant bleeding disorder unrelated to CML, including i. Diagnosed congenital bleeding disorders (eg, von Willebrand’s disease) ii. Diagnosed acquired bleeding disorder within one year (eg, acquired antifactor VIII antibodies) - Serious mental illness interfering with the ability to participate in the study - Prior documented T315I mutation (Enrollment is not dependent upon results of baseline mutation analysis) - Patients who are pregnant or breastfeeding or likely to become pregnant - Men whose partner is unwilling or unable to avoid pregnancy - Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated - Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness. - Subjects unable to complete patient-reported outcomes without assistance |
1) Eccezioni alla malattia target
a) Precedente trattamento con qualsiasi altro TKI, eccetto imatinib
b) Evento avverso in corso di grado 3 o 4 correlato a imatinib
c) Soggetti con evoluzione clonale nelle cellule Ph+ osservata in ≥ 2 metafasi all’esame citogenetico del midollo osseo al baseline, a meno che le stesse anomalie non fossero presenti alla diagnosi (vedere Sezione 5.8.2 per i soggetti esenti dalla valutazione citogenetica del midollo osseo al baseline)
d) Soggetti con precedente perdita di REC o perdita di risposta citogenetica maggiore (RCgM) sottoposti al trattamento con imatinib
e) Precedente diagnosi di LMC in fase accelerata o blastica
2) Anamnesi e malattie concomitanti
a) Un grave disturbo medico non controllato o un’infezione attiva che potrebbe compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo
b) Malattia cardiovascolare significativa o non controllata, inclusa una qualsiasi delle seguenti:
i. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA > 2) nei 3 mesi precedenti
ii. Sindrome del QT lungo congenita, sospetta o diagnosticata
iii. Qualsiasi aritmia ventricolare clinicamente significativa nell’anamnesi
iv. Intervallo QTcF prolungato sull’elettrocardiogramma prima dell’ingresso (> 450 msec)
v. Anamnesi di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (il soggetto può essere eleggibile se attualmente dispone di un pacemaker)
vi. Angina non controllata nei 3 mesi precedenti
vii. Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti
viii. Ipertensione non controllata
c) Ipertensione arteriosa polmonare nota
d) Sono esclusi i soggetti con versamenti pleurici o pericardici di qualsiasi grado al momento dell’ingresso nello studio. Sono ammessi i soggetti con precedenti diagnosi di versamenti pleurici/pericardici di qualsiasi grado risolte al momento dell’ingresso nello studio.
e) Storia di disturbo della coagulazione non correlato alla LMC, inclusi
i. Disturbi della coagulazione congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di Von Willebrand)
ii. Disturbo della coagulazione acquisito diagnosticato entro l’anno precedente (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)
f) Malattia mentale grave che interferisce con la capacità di partecipare allo studio
3) Risultati degli esami fisici e di laboratorio
a) Mutazione T315I precedentemente documentata (il reclutamento non dipende dai risultati dell’analisi di mutazione al baseline)
4) Allergie e reazioni avverse al farmaco
a) Non applicabile, tranne come notato nel criterio di esclusione 1
5) Sesso e maturazione sessuale
a) Pazienti incinta, che allattano al seno o che possono rimanere incinta
b) Uomini la cui partner non acconsente o non è in grado di evitare una gravidanza
6) Altri criteri di esclusione
a) Detenuti o soggetti reclusi contro la propria volontà
b) Soggetti detenuti in maniera forzosa per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva).
Soggetti che non sono in grado di completare i questionari degli esiti riportati dai pazienti senza assistenza |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
To assess the rate of MMR after the switch to dasatinib |
Valutazione del rapporto di MMR dopo il passaggio a dasatinib |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at 6 and 12 months after the switch to dasatinib |
Dopo 6 e 12 mesi dal passaggio a dasatinib |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
To assess the rate of MR after the switch to dasatinib |
Valutazione del rapporto di MR dopo il passaggio a dasatinib |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at 6 and 12 months after the switch to dasatinib |
Dopo 6 e 12 mesi dal passaggio a dasatinib |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Korea, Democratic People's Republic of |
Korea, Republic of |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |