| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing forms of multiple sclerosis |
| Forme di sclerosi multipla recidivante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Sclerosis |
| Sclerosi multipla |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063400 |
| E.1.2 | Term | Secondary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of BIIB033
in subjects with active relapsing MS when used concurrently with
Avonex. |
E.2.1 Obiettivo principale:
L'obiettivo primario dello studio è valutare l'efficacia di BIIB033 in soggetti con sclerosi multipla recidivante attiva, se usato in concomitanza con Avonex.
Gli obiettivi secondari di questo studio, per la popolazione specifica in studio, consistono nel valutare la sicurezza, tollerabilità e la farmacocinetica di popolazione di BIIB033 usato in concomitanza con Avonex.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of this study in this study population are to assess
the safety, tolerability, and population PK of BIIB033 when used
concurrently with Avonex. |
Gli obiettivi secondari di questo studio, per la popolazione specifica in studio, consistono nel valutare la sicurezza, tollerabilità e la farmacocinetica di popolazione di BIIB033 usato in concomitanza con Avonex.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional lumbar puncture substudy: CSF will be collected to assess the
modulation of potential PD/other biomarker that may be related to
BIIB033 activity or MS disease activity. |
Sottostudio opzionale relativo alla puntura lombare contenuto nel protocollo principale dal titolo:
Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di dose-ranging per verificare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di BIIB033 in soggetti con forme recidivanti di sclerosi multipla quando usato in combinazione con Avonex®. Versione 2, 19 Dicebre 2012.
Obiettivi:
Il liquido cerebrospinale sarà raccolto per valutare la modulazione della farmacodinamica/di un altro biomarcatore potenzialmente correlati all'attività di BIIB033 o all'attività della malattia SM.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide
signed and dated Informed Consent Form (ICF) and authorization to use
protected health information (PHI) in accordance with national and local
subject privacy regulations.
2. Aged 18 to 58 years old, inclusive, at the time of informed consent.
3. Diagnosis of RRMS per the 2005 McDonald's criteria or onset of SPMS
per the Lublin and Reingold criteria.
4. For RRMS, subjects must have disease activity as defined by 2 or more
distinct occurrences of any of the following 3 events within 12 months of
enrollment: Clinical relapse Gd+ lesion on MRI (brain or spinal cord MRI)
New T2 lesion on MRI (brain or spinal cord MRI)
5. For SPMS, subjects must have disease activity as defined by 1 or more
distinct occurrences of any of the following 2 events within 12 months of
enrollment: Clinical relapse Gd+ lesion on MRI (brain or spinal cord MRI)
6. Baseline EDSS score of 2 to 6.
7. All male and female subjects of childbearing potential must practice
effective contraception during the study and be willing and able to
continue contraception for at least 6 months after their last dose of
study treatment (BIIB033 plus Avonex or placebo plus Avonex). |
1. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire il Modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato, nonché l'autorizzazione a usare informazioni sensibili sulla propria salute in base alle regolamentazioni nazionali e locali sulla privacy dei soggetti.
2. Età compresa fra 18 e 58 anni (inclusi) al momento del consenso informato.
3. Diagnosi di RRMS in base ai criteri McDonald [Polman et al, 2005] o manifestazione di SPMS in base ai criteri Lublin and Reingold [Lublin and Reingold 1996].
4. Per RRMS i soggetti devono presentare attività della malattia definita come 2 o più occorrenze distinte di uno qualsiasi dei 3 eventi seguenti entro 12 mesi dall'arruolamento:
• Recidiva clinica
• Lesione Gadolinio-positivanella RM (RM dell'encefalo o del midollo spinale)
• Una nuova lesione T2 nella RM (RM dell'encefalo o del midollo spinale)
5. Per SPMS i soggetti devono presentare attività della malattia definita come 1 o più occorrenze distinte di uno qualsiasi dei 2 eventi seguenti entro 12 mesi dall'arruolamento:
• Recidiva clinica
• Lesione Gd+ nella RM (RM dell'encefalo o del midollo spinale)
6. Punteggio EDSS al baseline da 2 a 6.
Tutti i soggetti di sesso maschile e femminile potenzialmente fertili devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e accettare di continuare a ricorrere alla contraccezione per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento sperimentale (BIIB033 più Avonex o placebo più Avonex). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of abnormal laboratory results that in the opinion of the
Investigator, are indicative of an significant cardiac, endocrine,
hematologic, immunologic, metabolic, urologic, pulmonary,
gastrointestinal, dermatologic, psychiatric, renal, neurologic (other than
MS) and/or other major disease that would preclude administration of
BIIB033 and/or Avonex.
2. Any of the following abnormal blood tests at screening: hemoglobin ≤
9.0 g/dL platelets ≤100 X 109/L lymphocytes ≤1.0 X 109/L neutrophils
≤1.5 X 109/L alanine aminotransferase/serum glutamate pyruvate
transaminase (ALT/SGPT), aspartate aminotransferase/serum glutamic
oxaloacetic transaminase (AST/SGOT), or gamma-glutamyl-transferase
≥ 2 times the upper limit of normal (ULN) serum creatinine ≥ULN
3. Treatment with Botox for limb spasticity within 6 months before Day
1/Baseline.
4. Plans to undergo elective major procedures/surgeries at any time
during the study.
5. Simultaneous participation in another study protocol.
6. Treatment with any investigational MS drugs within 3 weeks or 5 t1/2
(whichever is longer) prior to Day 1/Baseline.
7. Treatment with high dose oral or IV steroids ≤30 days before Day
1/Baseline.
8. History of suicidal ideation or an episode of clinically severe
depression (as determined by the Investigator) within 3 months of
enrollment. Note: subjects receiving ongoing antidepressant therapy will
not be excluded from the study unless the medication has been
increased within the 6 months prior to enrollment.
9. RRMS subjects with any history of inadequate response to any
approved (in country of residence) interferon β preparation (e.g.,
Avonex, Rebif, interferon β-1b, or any generic interferon β). (Inadequate
response definition: 2 or more distinct occurrences of clinical relapse
and/or Gd+ lesion on MRI and/or new or non-enhancing lesion on MRI
within any 12-month period while compliant with interferon β.)
10. History of human immunodeficiency virus or other immunodeficient
conditions.
11. History of positive test result for hepatitis C virus Ab or Hepatitis B
virus (defined as positive for hepatitis B surface antigen or hepatitis B
core Ab).
12. History of drug or alcohol abuse (as defined by the Investigator)
within 2 years prior to randomization.
13. History of seizure disorder or unexplained blackouts OR history of a
seizure within 6 months prior to Baseline.
14. Female subjects who have a positive pregnancy test, are pregnant,
or currently breast feeding.
15. T25FW >30 seconds (any of the 2 tests at Screening).
16. History of malignancy; however subjects with a history or excised or
treated basal cell carcinoma or fewer than 3 squamous cell carcinomas
are eligible to participate in this study.
17. Renal impairment with a creatinine clearance <80 mL/minute at
Screening (creatinine clearance estimated by Cockcroft-Gault equation).
18. In the opinion of the Investigator, a history of clinically significant
persistent neutralizing Ab against interferon β.
19. Known intolerance, contraindication to, or history of noncompliance
with Avonex.
20. Treatment with fingolimod or investigational sphingosine 1-
phosphate receptor 1 (S1P1) agonists within 3 months prior to Day
1/Baseline.
21. Treatment with natalizumab within 3 months prior to Day
1/Baseline.
22. Initiation of treatment or dose adjustment of commercially available
4-aminopyridine (4-AP) or related products within the last 28 days.
Note: subjects who have been on a stable dose of commercially available
4-AP for longer than 28 days are not excluded.
23. Treatment with any chemotherapeutic agents (e.g., mitoxantrone,
cyclophosphamide, cladribine) or cell depleting mAbs (e.g., rituximab,
ocrelizumab, alemtuzumab) within 6 months prior to Day 1/Baseline,
unless treatment with the chemotherapeutic agent/cell depleting mAbs
occurs no earlier than 3 months of Day 1/Baseline (i.e., between 3 and 6
months of Day 1/Baseline) and the subject's white blood cell (WBC)
count is determined to be within normal range at Screening.
24. An MS relapse that has occurred within the 90 days prior to Day
1/Baseline and/or the subject has not stabilized from a previous relapse
prior to Screening.
25. Inability to comply with study requirements.
26. Other unspecified reasons that, in the opinion of the Investigator or
Biogen Idec, make the subject unsuitable for enrollment. |
• Storia di risultati di laboratorio anomali che secondo lo Sperimentatore sono indicativi di una significativa patologia di natura cardiaca, endocrina, ematologica, immunologica, metabolica, urologica, polmonare, gastrointestinale, dermatologica, psichiatrica, renale, neurologica (diversa dalla Sclerosi Multipla) e/o di altro tipo che potrebbe precludere la somministrazione di BIIB033 e/o Avonex.
• Una delle seguenti anomalie nelle analisi del sangue allo Screening:
• emoglobina ≤9,0 g/dl
• piastrine ≤100 X 109/l
• linfociti ≤1,0 X 109/l
• neutrofili ≤1,5 X 109/l
• alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica nel siero (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica nel siero (AST/SGOT) o gamma glutamil-transferasi ≥ 2 volte il limite superiore alla norma (upper limit of normal=ULN)
• creatinina nel siero ≥ ULN
• Trattamento con Botox per la spasticità degli arti nei 6 mesi precedenti il Giorno 1/ Baseline.
• Previsione di sottoporsi a procedure/operazioni chirurgiche elettive di notevole entità in qualsiasi momento durante lo studio.
• Partecipazione simultanea a un altro protocollo di studio.
• Trattamento con un qualsiasi farmaco sperimentale per la Sclerosi Multipla nelle 3 settimane o 5 t1/2 (a seconda della condizione che si protrae più a lungo) prima del Giorno 1/Baseline.
• Trattamento con steroidi per via endovenosa o orale a dosaggio elevato ≤30 giorni prima del Giorno 1/Baseline.
• Storia di intenzione suicida o episodio di depressione clinica grave (secondo il giudizio dello Sperimentatore) entro 3 mesi dall'arruolamento. Nota: i soggetti con terapia antidepressiva in corso non saranno esclusi dallo studio a meno che la dose del farmaco non sia stata aumentata nei 6 mesi precedenti l'arruolamento.
• Soggetti RRMS con una storia di risposta inadeguata a una qualsiasi preparazione approvata (nel Paese di residenza) di interferone β (cioè Avonex, Rebif, interferone β-1b o qualsiasi altro interferone β generico). (Definizione di risposta inadeguata: 2 o più occorrenze distinte di recidiva clinica e/o lesione Gd+ nella RM e/o lesione nuova o non in miglioramento nella RM nell'arco di un periodo di 12 mesi in condizione di trattamento regolare con interferone β).
• Storia di virus dell'immunodeficienza umana o di altre condizioni di immunodeficienza.
• Storia di risultato positivo del test per anticorpi (Ab) per il virus dell’epatite C o dell’epatite B (definito come positivo per l’antigene di superficie dell’epatite B o per il core per l’epatite B)
• Storia di abuso di droga o alcol (in base alla definizione dello Sperimentatore) nei due anni precedenti la randomizzazione.
• Storia di disturbi epilettici o amnesie inspiegabili OPPURE storia di crisi epilettica nei 6 mesi precedenti il Baseline.
• Soggetti di sesso femminile con test di gravidanza positivo, in stato di gravidanza o che allattamento al seno.
• T25FW >30 secondi (uno dei 2 test allo Screening).
• Storia di neoplasia maligna; tuttavia i soggetti con una storia di carcinoma a cellule basali asportato chirurgicamente o trattato o di meno di 3 carcinomi a cellule squamose sono idonei alla partecipazione a questo studio.
• Insufficienza renale con clearance della creatinina <80 ml/minuto allo Screening (clearance della creatinina stimata tramite equazione Cockcroft-Gault).
• A giudizio dello Sperimentatore, una storia di Ab neutralizzanti diretti contro l'interferone β persistente e clinicamente significativa.
• Intolleranza nota, controindicazione o storia di mancata aderenza al trattamento con Avonex.
• Trattamento con fingolimod o antagonisti sperimentali del recettore 1 della sfingosina-1-fosfato (S1P1) nei 3 mesi precedenti il Giorno 1/Baseline.
• Trattamento con natalizumab nei 3 mesi precedenti il Giorno 1/Baseline.
• Inizio del trattamento o variazione/adeguamento della dose di 4-aminopiridina disponibile in commercio (4-AP) o di prodotti correlati negli ultimi 28 giorni. NOTA: i soggetti che ricevono una dose stabile di 4-AP disponibile in commercio da più di 28 giorni non sono esclusi.
•Trattamento con agenti chemioterapici (ad es. mitoxantrone, ciclofosfamide, cladribina) o con Anticorpi monoclonali (mAB) (cioè rituximab, ocrelizumab, alemtuzumab) nei 6 mesi precedenti il Giorno 1/Baseline, a meno che il trattamento con l'agente chemioterapico/mAb per l'eliminazione di cellule sia avvenuto non meno di 3 mesi prima del Giorno 1/Baseline (cioè fra 3 e 6 mesi dal Giorno 1/Baseline) e il conteggio dei globuli bianchi del soggetto (WBC) risulti nella norma allo Screening.
•Una recidiva di Sclerosi Multipla verificatasi nei 90 giorni precedenti il Giorno 1/Baseline e/o la mancata stabilizzazione del soggetto da una precedente recidiva manifestatasi prima dello Screening.
•Incapacità di aderire/conformarsi ai requisiti dello studio.
•Altri motivi non specificati che, secondo lo Sperimentatore o Biogen Idec, rendono il soggetto non idoneo all'arruolamento
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
Percentage of subjects experiencing confirmed improvement of
neurophysical
and/or cognitive function over 72 weeks (approximately 18
months) of treatment as measured by a composite endpoint comprising
the Expanded Disability Status Scale (EDSS), Timed 25-Foot Walk
(T25FW), 9-Hole Peg Test (9HPT), and (3-Second) Paced Auditory Serial
Addition Test (PASAT).
Improvement on neuro-physical and/or cognitive function is defined as
at least 1 of the following: A ≥1.0 point decrease in EDSS from a baseline
score of ≤6.0 (decrease sustained for 3 months or greater). A ≥15%
improvement from baseline in T25FW (improvement sustained for 3
months or greater). A ≥15% improvement from baseline in 9HPT
(improvement sustained for 3 months or greater). A ≥15% improvement
from baseline in PASAT (improvement sustained for 3 months or
greater). |
I seguenti endpoint di efficacia saranno impiegati per definire l'obiettivo primario:
Endpoint di efficacia primari:
Percentuale di soggetti con miglioramento confermato della funzionalità neuro-fisica e/o cognitiva nell'arco di 72 settimane (circa 18 mesi) di trattamento, misurato tramite un endpoint composito comprendente la scala di invalidità espansa (Expanded Disability Status Scale, EDSS), il temponecessario a percorrere 25 passi (Timed 25-Foot Walk, T25FW), il test dei nove pioli (9 Hole Peg Test, 9HPT) e il test delle addizioni sequenziali (Paced Auditory Serial Addition Test, PASAT) in 3 secondi.
Il miglioramento della funzione neuro-fisica e/o cognitiva viene definito da almeno 1 dei seguenti aspetti:
Una diminuzione di ≥1.0 punti del valore EDSS rispetto al punteggio baseline di ≤6.0 (diminuzione costante per 3 mesi o più).
Un miglioramento ≥15% dalla baseline nel T25FW (miglioramento costante per 3 mesi o più).
Un miglioramento ≥15% dalla baseline nel 9HPT (miglioramento costante per 3 mesi o più).
Un miglioramento ≥15% dalla baseline nel PASAT (miglioramento costante per 3 mesi o più).
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Quarterly over 72 weeks |
| Ogni 3 mesi durante le 72 settimane di trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
Percentage of subjects experiencing confirmed worsening of
neurophysical
and/or cognitive function and/or disability over 72 weeks
(approximately 18 months) of treatment as measured by a composite
endpoint of the EDSS, T25FW, 9HPT, and PASAT.
Progression of disability or worsening of neuro-physical and/or cognitive
function is defined as at least 1 of the following: A ≥1.0 point increase in
EDSS from a baseline score of ≤5.5 or a ≥0.5 point increase from a
baseline score equal to 6.0 (increase sustained for 3 months orgreater).
A ≥15% worsening from baseline in T25FW (worsening sustained for 3
months or greater). A ≥15% worsening from baseline in 9HPT
(worsening sustained for 3 months or greater). A ≥15% worsening from
baseline in PASAT (worsening sustained for 3 months or greater).Safety Endpoints
The following safety parameters will be used to address the safety and
tolerability portion of the secondary objectives: Adverse events (AEs)
Serious adverse events (SAEs) Clinical laboratory test results Physical
examination findings Electrocardiogram (ECG) Vital signs results Weight
Serum antibodies (Ab) to BIIB033 Disease activity by brain MRI metrics
MS signs and symptoms Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
score
Pharmacokinetic Endpoint
The PK portion of the secondary objectives will be addressed by the
following: BIIB033 population PK assessment |
End point secondari di Efficacia
Percentuale di soggetti con peggioramento confermato della funzionalità neuro-fisica e/o cognitiva e/o disabilità nell'arco di 72 settimane (circa 18 mesi) di trattamento misurato tramite endpoint composito, dato da EDSS, T25FW, 9HPT e PASAT.
La progressione della disabilità o il peggioramento della funzione neuro-fisica e/o cognitiva viene definita/o da almeno 1 dei seguenti aspetti:
Un aumento di ≥1.0 punti del valore EDSS rispetto al punteggio baseline ≤5.5 punti o un aumento ≥0.5 punti rispetto al punteggio baseline pari a 6.0 (aumento costante per 3 mesi o più).
Un peggioramento ≥15% dalla baseline nel T25FW (peggioramento costante per 3 mesi o più).
Un peggioramento ≥15% dalla baseline nel 9HPT (peggioramento costante per 3 mesi o più).
Un peggioramento ≥15% dalla baseline nel PASAT (peggioramento costante per 3 mesi o più).
Endpoint di sicurezza
I seguenti parametri relativi alla sicurezza saranno impiegati per affrontare la parte relativa alla sicurezza ed alla tollerabilità degli obiettivi secondari:
Eventi avversi (AE)
Eventi avversi gravi (SAE)
Risultati dei test clinici di laboratorio
Risultati dell'esame fisico
Elettrocardiogramma (ECG)
Risultati dei segni vitali
Peso
Anticorpi nel siero (Ab) per BIIB033
Attività della malattia tramite metriche della RM cerebrale
Segni e sintomi della sclerosi multipla
Punteggio secondo la scala Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
Endpoint di farmacocinetica
La parte di farmacocinetica degli obiettivi secondari sarà affrontata considerando i seguenti elementi: Valutazione della farmacocinetica di popolazione per BIIB033
|
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy Assessments: Quarterly over 72 weeks
Safety Assessments and PK/PD Sampling: at specified timepoints during
the treatment period (day 1 to week 72) and follow up period (through
EOS ~week 84) |
Valutazione di efficacia: Ogni 3 mesi durante le 72 settimane di trattamento.
Valutazione della sicurezza e collezione campioni PK/PD: ad ogni specifico timepoint durante il periodo di trattamento (dal giorno 1 alla settimana 72) e nel periodo di follow up (fino all’ultima visita, alla settimana 84 circa).
|
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Russian Federation |
| Serbia |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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