| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
| Leucemia linfocítica crónica (LLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
| Leucemia linfocítica crónica (LLC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008958 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on progression-free survival (PFS) in
subjects with previously treated chronic lymphocytic leukemia
(CLL) |
| Evaluar el efecto de la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) tratada previamente |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To determine the effect of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on the onset, magnitude, and duration of
tumor control
? To assess the effect of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on measures of subject well-being, including overall survival (OS), health-related quality of life (HRQL), and performance status
? To assess the effects of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on disease-associated biomarkers and to evaluate potential mechanisms of resistance to GS-1101
? To characterize exposure to study treatment as determined by treatment administration with each of the therapeutic agents and evaluation of GS-1101 plasma concentrations over time
? To describe the safety profile observed with the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab
? To estimate health resource utilization associated with the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab |
- Determinar el efecto de la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab sobre el inicio, la magnitud y la duración del control tumoral
- Evaluar el efecto de la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab sobre las medidas del bienestar del sujeto, incluidas la supervivencia global (SG), la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y el estado funcional
- Evaluar los efectos de la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab sobre los biomarcadores asociados a la enfermedad y estudiar los posibles mecanismos de resistencia a GS-1101
- Caracterizar la exposición al tratamiento en estudio, determinada mediante la administración del tratamiento con cada uno de los agentes terapéuticos y la evaluación de las concentraciones plasmáticas de GS-
1101 a lo largo del tiempo
- Describir el perfil de seguridad observado con la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab
- Calcular el uso de recursos sanitarios asociado a la adición de GS-1101 a bendamustina/rituximab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female ?18 years of age.
2) Diagnosis of B-cell CLL, with diagnosis established according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia
(IWCLL) criteria and documented within medical records.
3) CLL that warrants treatment (consistent with accepted IWCLL criteria for initiation of therapy)
4) Presence of measurable lymphadenopathy (defined as the presence of ?1 nodal lesion that measures ?2.0 cm in the longest dimension [LD] and ?1.0 cm in the longest perpendicular dimension [LPD] as assessed by computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI]).
5) Prior treatment for CLL comprising:
a) ?2 cycles of a regimen containing a purine analog (eg,
fludarabine, pentostatin, cladribine) or bendamustine, and
b) ?2 doses with a regimen containing an anti-CD20 monoclonal
antibody (eg, rituximab, ofatumumab, GA-101)
6) Documentation of CLL progression <36 months since the completion of the last prior therapy for CLL.
7) Discontinuation of all therapy (including radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, systemic corticosteroids, or
investigational therapy) for the treatment of CLL ?3 weeks before randomization.
8) All acute toxic effects of any prior antitumor therapy resolved to Grade ?1 before randomization (with the exception of alopecia [Grade 1 or 2 permitted], neurotoxicity [Grade 1 or 2 permitted], or bone marrow parameters [Grades 1 or 2 permitted]).
9) Karnofsky performance score of ?60
10) Required baseline laboratory data (within 4 weeks prior to randomization) as shown in the protocol
11) For female subjects of childbearing potential, willingness to abstain from heterosexual intercourse or use a protocol-recommended method of contraception from the screening visit (Visit 1) throughout the study treatment period and for 30 days following the last dose of study drug. Note: A female subject is considered to be of childbearing potential unless she has had a hysterectomy, bilateral tubal ligation, or bilateral oophorectomy; has medically documented ovarian failure (with serum estradiol and folliclestimulating hormone [FSH] levels within the institutional postmenopausal range and a negative serum or urine ?HCG); or is menopausal (age ?55 years with amenorrhea for ?6 months)
12) For male subjects of childbearing potential having intercourse with females of childbearing potential, willingness to abstain from heterosexual intercourse or use a protocol-recommended method of contraception from the randomization visit (Visit 2) throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of study drug and to refrain from sperm donation from randomization (Visit 2) throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of study drug. Note: A male subject is considered able to father a child unless he has had a bilateral vasectomy with documented aspermia or a bilateral orchiectomy, or has ongoing testicular suppression with a depot luteinizing hormone- releasing hormone (LH-RH) agonist (eg, goserelin acetate [Zoladex®]), leuprolide acetate [Lupron®]), or triptorelin pamoate [Trelstar®]).
13) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current CLL disease status, prior treatment history, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for CLL.
Note: Investigators should consider whether a study subject is an appropriate candidate for bendamustine-containing therapy based
on the number and severity of comorbid conditions; subjects with a baseline Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) score of ?6 may be particularly appropriate candidates for this trial
14) Willingness and ability to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. Note: Psychological, social, familial, or geographical factors that might preclude adequate study participation should be considered.
15) Evidence of a personally signed informed consent indicating that the subject is aware of the neoplastic nature of the disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation. |
1) Sujetos de ambos sexos ?18 años de edad.
2) Diagnóstico de LLC de linfocitos B, confirmado de acuerdo a los criterios del IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, Grupo Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica) y
documentado en la historia clínica.
3) LLC para la que el tratamiento está justificado (que cumpla los criterios aceptados del IWCLL para el inicio del tratamiento).
4) Presencia de linfadenopatía medible (definida por la presencia de ?1
lesión ganglionar de ?2,0 cm de diámetro máximo [DM] y ?1,0 cm de diámetro perpendicular máximo [DPM] y evaluada mediante tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM]).
5) Tratamiento previo para la LLC consistente en:
a) ?2 ciclos de un régimen con un análogo de la purina (p.ej., fludarabina, pentostatina, cladribina) o bendamustina y
b) ?2 dosis con un régimen con un anticuerpo monoclonal anti-CD20
(p.ej., rituximab, ofatumumab o GA-101).
6) Progresión de la LLC documentada, en <36 meses desde la finalización del último tratamiento previo para la LLC.
7) Retirada de todos los tratamientos (radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, corticoesteroides sistémicos o tratamiento en fase de investigación) para la LLC ?3 semanas antes de la aleatorización.
8) Todos los efectos tóxicos inmediatos de cualquier tratamiento antineoplásico previo se resolvieron hasta el grado ?1 antes de la
aleatorización (a excepción de alopecia [grados 1 y 2 permitidos], neurotoxicidad [grados 1 y 2 permitidos] o parámetros medulares [grados 1 y 2 permitidos]).
9) Puntuación funcional de Karnofsky ?60.
10) Los datos analíticos basales requeridos (en las 4 semanas previas a la aleatorización) según el protocolo.
11) En las mujeres en edad fértil, voluntad de abstenerse de mantener relaciones sexuales heterosexuales o utilizar un método anticonceptivo recomendado en el protocolo, desde la visita de selección (visita 1),
durante la totalidad del periodo de tratamiento del estudio, y hasta 30
días después de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: se considera que una mujer es fértil a menos que se haya sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral;
presente insuficiencia ovárica demostrada médicamente (con valores de estradiol sérico y hormona foliculoestimulante [FSH] dentro del intervalo posmenopáusico de la institución y ?-HCG negativa en suero u orina) o sea menopáusica (edad ? 55 años con amenorrea durante ? 6 meses).
12) En los varones en edad fértil que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, voluntad de abstenerse de practicar relaciones sexuales o usar un método anticonceptivo recomendado en el protocolo, desde la visita de aleatorización (visita 2), durante la totalidad del periodo de tratamiento del estudio, y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, así como no donar esperma desde la
aleatorización (visita 2), durante la totalidad del periodo de tratamiento del estudio, y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Nota: se considera que un varón es capaz de tener un hijo a menos que se haya sometido a una vasectomía bilateral con aspermia documentada, a una orquiectomía bilateral o a una supresión
testicular continua con un agonista de la luliberina (LHRH) (p.ej., acetato de goserelina [Zoladex®]), acetato de leuprorelina
[Lupron®]) o pamoato de triptorelina [Trelstar®]).
13) A juicio del investigador, la participación en el estudio de conformidad con el protocolo ofrece una relación riesgo-beneficio aceptable, cuando se consideran el estado actual de la LLC, los tratamientos previos, la enfermedad y los posibles riesgos y beneficios de los tratamientos alternativos para la LLC. Nota: los investigadores deben valorar si un sujeto del estudio es un candidato adecuado para un tratamiento con bendamustina, en función del número y la gravedad de las enfermedades concomitantes; los sujetos con una puntuación basal en el índice CIRS (Cumulative Illness Rating Scale, índice acumulativo de enfermedad) ?6 serían candidatos especialmente adecuados para
este ensayo.
14) Voluntad y capacidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas de diagnóstico por la imagen, los análisis clínicos, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio. Nota: deben tenerse en cuenta los factores psicológicos,
sociales, familiares o geográficos que puedan impedir la adecuada participación en el estudio.
15) Existencia de un consentimiento informado firmado personalmente que
indique que el sujeto conoce la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, del carácter experimental del tratamiento, las alternativas, los posibles efectos beneficiosos, los posibles efectos adversos, los posibles riesgos y molestias, y otros aspectos pertinentes de la participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Known histological transformation from CLL to an aggressive
lymphoma (ie, Richter transformation). Note: Biopsy
documentation of the absence or presence of transformation is not required.
2) Known presence of intermediate- or high-grade myelodysplastic
syndrome (ie, subjects are excluded who have ?5 bone marrow
blasts; karotypic abnormalities other than normal, Y deletion, 5q
deletion, or 20q deletion; or ?2 lineages of cytopenias due to
myelodysplasia).
3) History of a non-CLL malignancy except for the following:
adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of
the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer,
asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for ?1 year prior to randomization, other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for ?5 years.
4) Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of randomization (Visit 2). Note: Subjects with localized
fungal infections of skin or nails are eligible. Subjects may be
receiving prophylactic antiviral or antibacterial therapies at the
discretion of the investigator. For subjects who are at substantial
risk of an infection (eg, influenza) that may be prevented by
immunization, consideration should be given to providing the
vaccine prior to initiation of protocol therapy
5) Ongoing drug-induced liver injury, chronic active hepatitis C
(HCV), chronic active hepatitis B (HBV), alcoholic liver disease,
non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, ongoing
extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the
liver, or portal hypertension.
6) Ongoing drug-induced pneumonitis.
7) Ongoing inflammatory bowel disease.
8) Ongoing alcohol or drug addiction.
9) Pregnancy or breastfeeding.
10) History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid
organ transplantation
11) Ongoing immunosuppressive therapy, including systemic
corticosteroids for treatment of CLL. Note: Subjects may use
topical, enteric, or inhaled corticosteroids as therapy for comorbid
conditions and systemic steroids for autoimmune anemia and/or
thrombocytopenia. Ongoing use of low-dose systemic
corticosteroids (?5 mg/day of methylprednisolone or equivalent)
for rheumatologic conditions is permitted. During study participation, subjects may receive systemic or other corticosteroids as pretreatment for rituximab infusions or as
needed for treatment-emergent comorbid conditions.
12) In a subject with a history of prior bendamustine therapy, a time interval from the last dose of bendamustine to the subsequent CLL progression of <6 months.
13) History of prior therapy with any inhibitor of AKT, Bruton tyrosine kinase (BTK), Janus kinase (JAK), mammalian target of rapamycin (mTOR), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) (including
GS-1101), or spleen tyrosine kinase (SYK).
14) History of anaphylaxis in association with previous administration of monoclonal antibodies
15) Concurrent participation in another therapeutic clinical trial.
16) Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition,
surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding,
or laboratory abnormality that, in the investigator?s opinion, could
adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results. |
1) Transformación histológica conocida de la LLC en un linfoma agresivo (esto es, transformación de Richter). Nota: no se requiere documentación mediante biopsia de la ausencia o presencia de transformación.
2) Presencia conocida de síndrome mielodisplásico de grado medio o alto
(es decir, quedan excluidos sujetos con ?5 mieloblastos; anomalías cariotípicas no habituales, deleción del cromosoma Y, deleción 5q o deleción 20q; o citopenias de ?2 linajes por la mielodisplasia).
3) Antecedentes de neoplasia distinta de LLC, a excepción de las siguientes: carcinoma basocelular o espinocelular localizados y tratados adecuadamente; carcinoma cervicouterino in situ; cáncer vesical superficial; cáncer de próstata asintomático, sin metástasis conocida, sin
necesidad de tratamiento o que solo necesite hormonoterapia, y con PSA (antígeno próstata-específico) normal durante ?1 año antes de la aleatorización; otra neoplasia en estadio 1 o 2 tratada adecuadamente y
actualmente en remisión completa; o cualquier otra neoplasia en remisión completa desde hace ?5 años.
4) Signos de infección bacteriana, micótica o vírica sistémicas en curso, en
el momento de la aleatorización (visita 2). Nota: los sujetos con micosis
localizadas, cutáneas o ungueales, son aptos para participar en el
estudio. Los sujetos podrán recibir tratamiento profiláctico antiviral o
antibiótico, a criterio del investigador. En los sujetos con riesgo
importante de padecer una infección, (p.ej., gripe) evitable mediante
vacunación, se debe sopesar la posibilidad de administrar la vacuna
antes de iniciar el tratamiento del protocolo.
5) Lesión hepática en curso inducida por fármacos, hepatitis C (VHC)
activa crónica, hepatitis B (VHB) activa crónica, hepatopatía alcohólica,
esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción
extrahepática en curso por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión
portal.
6) Neumonitis en curso inducida por fármacos.
7) Enfermedad intestinal inflamatoria en curso.
8) Alcoholismo o drogadicción en curso.
9) Embarazo o lactancia.
10) Antecedentes de trasplante alogénico de células progenitoras de la
médula ósea o de trasplante de víscera maciza.
11) Tratamiento inmunosupresor en curso, incluidos los corticoesteroides sistémicos para el tratamiento de la LLC. Nota: los sujetos pueden utilizar corticoesteroides tópicos, inhalados o por vía gastroentérica,
como tratamiento para las enfermedades concomitantes, y corticoesteroides sistémicos para la anemia y/o trombocitopenia autoinmunes. Está permitido el uso continuado de corticoesteroides sistémicos en dosis bajas (?5 mg/día de metilprednisolona o
equivalente) para el tratamiento de enfermedades reumáticas.
Durante la participación en el estudio, los sujetos podrán recibir corticoesteroides sistémicos o de otro tipo, como pretratamiento para las infusiones de rituximab o según sea necesario para tratar las enfermedades concomitantes surgidas durante el tratamiento.
12) En sujetos con tratamiento previo con bendamustina, un intervalo de
tiempo <6 meses, desde la última dosis de bendamustina hasta la
subsiguiente progresión de la LLC.
13) Tratamiento previo con un inhibidor de la AKT, la tirosina-cinasa de
Bruton (BTK), la cinasa Janus (JAK), la molécula diana de rapamicina
en mamíferos (mTOR), la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) (incluido
GS-1101) o la tirosina-cinasa esplénica (SYK).
14) Antecedentes de anafilaxia en asociación con la administración previa
de anticuerpos monoclonales.
15) Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico.
16) Enfermedad clínicamente significativa previa o en curso, patología,
antecedentes quirúrgicos, datos de la exploración física, resultados del
electrocardiograma (ECG) o anomalía analítica que, en opinión del
investigador, podría afectar negativamente a la seguridad del sujeto o
alterar la evaluación de los resultados del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS) ? defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive
disease progression or death from any cause; definitive disease progression is CLL progression based on standard criteria and
occurring for any reason (ie, increasing lymphadenopathy,organomegaly or bone marrow involvement; decreasing platelet
count, hemoglobin, or neutrophil count; or worsening of disease-related symptoms) other than lymphocytosis alone |
| Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el intervalo desde la aleatorización hasta la primera documentación de progresión demostrada de la enfermedad, o muerte por cualquier causa, lo que suceda primero; por progresión demostrada de la enfermedad se entiende la progresión de la LLC, según los criterios de referencia, que ocurre por cualquier razón que no sea únicamente la linfocitosis (esto es, linfadenopatía creciente, organomegalia o afectación de la médula ósea; descenso de la cifra de trombocitos, neutrófilos o hemoglobina; o empeoramiento de los síntomas relacionados con la enfermedad). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Clinic/laboratory visits will occur every 2 weeks through Week 24 and every 6 weeks between Weeks 24 and 48. Subjects who continue on study treatment past Week 48 will have clinic visits every 12 weeks. Subjects will be assessed for safety at each clinic visit. Subjects will be assessed for CLL disease status by physical and laboratoryexaminations at each clinic visit and by CT or MRI at Weeks 12, 24, 36, and 48 and every 12 weeks thereafter through Week 120. For follow-up visits after Week 120, CT or MRI is only required at the Endof-Treatment visit. |
| Las visitas clínicas/analíticas tendrán lugar cada 2 semanas hasta la semana 24 y cada 6 semanas entre las semanas 24 y 48. Los sujetos que continúen con el tratamiento del estudio después de la semana 48 realizarán visitas clínicas cada 12 semanas. Se evaluará la seguridad de los sujetos en cada visita clínica. Se evaluará el estado de la LLC de los sujetos mediante exploraciones físicas y pruebas analíticas en cada visita clínica y mediante TC o RM en las semanas 12, 24, 36 y 48 y, posteriormente, cada 12 semanas hasta la semana 120. Para las visitas de seguimiento tras la semana 120, solo se necesitará una TC o RM en la visita de fin del tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Tumor Control
? Overall response rate (ORR) ? defined as the proportion of subjects who achieve a complete response (CR) or partial response (PR)
? Time to response (TTR) ? defined as the interval from randomization to the first documentation of CR or PR
? Duration of response (DOR) ? defined as the interval from the first documentation of CR or PR to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause
? Time to treatment failure (TTF) ? defined as the interval from
randomization to the earliest of the first documentation of definitive disease progression, the permanent cessation of study drug (GS-1101/placebo) due to an adverse event, or death from any cause
? Percent change in lymph node area ? defined as the percent change from baseline in the sum of the products of the greatest
perpendicular diameters (SPD) of index lymph nodes
? Lymph node response rate ? defined as the proportion of subjects who achieve a ?50% decrease from baseline in the SPD of index lymph nodes
? Splenomegaly response rate ? defined as the proportion of subjects with baseline splenomegaly who achieve an on-study normalization or a decrease by ?50% from baseline in the pretreatment enlargement of the splenic longest vertical dimension (LVD) (by imaging) or in the pretreatment enlargement of the splenic LVD below the left costal margin (by palpation)
? Hepatomegaly response rate ? defined as the proportion of subjects with baseline hepatomegaly who achieve an on-study normalization or a decrease by ?50% from baseline in the pretreatment enlargement of the hepatic LVD (by imaging) or in the pretreatment enlargement of the hepatic LVD at the right midclavicular line (by percussion)
? Platelet response rate ? defined as the proportion of subjects with baseline thrombocytopenia (platelet count <100 x 109/L) who achieve an on-study platelet count ?100 x 109/L or demonstrate a
?50% increase in platelet count from baseline
? Hemoglobin response rate ? defined as the proportion of subjects with baseline anemia (hemoglobin <110 g/L [11.0 g/dL]) who achieve an on-study hemoglobin ?110 g/L (11.0 g/dL) or demonstrate a ?50% increase in hemoglobin from baseline
? Neutrophil response rate ? defined as the proportion of subjects with baseline neutropenia (absolute neutrophil count [ANC] <1 x 109/L) who achieve an ANC ?1 x 109/L or demonstrate a ?50% increase in ANC from baseline
Patient Well-Being
? Overall survival (OS) ? defined as the interval from randomization
to death from any cause
? Change in HRQL domain and symptom scores based on the
Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukemia (FACT-Leu)
? Changes in Karnofsky performance status ? defined as the change from baseline in the performance status and the time to definitive performance status improvement or worsening; time to definitive performance status improvement (better than baseline) is the interval from randomization to the first timepoint when the performance status is consistently better than at baseline (including that timepoint as well as all the subsequent timepoints) in a subject whose last performance status score is better than at baseline; and time to definitive performance status worsening (worse than baseline) is the interval from randomization until the earliest of death or the first timepoint when the performance status is consistently worse than at baseline (including that timepoint as well as all the subsequent timepoints) in a subject whose last performance status score is worse than at baseline
Pharmacodynamic Markers of Drug Activity and Resistance
? Changes from baseline in PI3K/AKT/mTOR pathway activation as
a measure of PI3K? pathway activity
? Changes from baseline in the plasma concentrations of diseaseassociated chemokines and cytokines
Exposure
? Study drug administration as assessed by prescribing records and compliance as assessed by quantification of used and unused drug
? Trough (pre-dose) and peak (1.5-hour samples) of GS-1101 plasma concentrations as assessed by a validated bioanalytical method
Safety
? Overall safety profile of each study treatment regimen characterized by the type, frequency, severity, timing of onset, duration, and relationship to study therapy of any adverse events or abnormalities of laboratory tests; serious adverse events; or adverse events leading to discontinuation of study treatment
Pharmacoeconomics
? Change in health status ? defined as the change from baseline in
overall health and single-item dimension scores as assessed using
the EuroQoL Five-Dimension (EQ-5D) utility measure
? Health resource measures, including resource utilization, total costs, and measures of cost per unit of benefit (eg, cost per additional progression-free month, cost per quality-adjusted life-year) |
Control tumoral
-Tasa de respuesta global (TRG), definida como proporción de sujetos que logran una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP).
-Tiempo hasta la respuesta (THR), definido como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de RC o RP.
-Duración de la respuesta (DR), definida como el intervalo entre la primera documentación de RC o RP, y la primera documentación de progresión demostrada de la enfermedad o muerte por cualquier causa.
-Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), definido como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de
progresión demostrada de la enfermedad, suspensión permanente del fármaco del estudio (GS-1101/placebo) debido a un acontecimiento adverso, o muerte por cualquier causa.
-Cambio porcentual en la zona de los ganglios linfáticos, definido como el cambio en el porcentaje, respecto al inicio, en la suma de los productos de los diámetros máximos perpendiculares (SPD) de los
ganglios linfáticos de referencia.
-Tasa de respuesta de los ganglios linfáticos, definida como la proporción de sujetos que logran un descenso ?50 % respecto al inicio en la SPD de los ganglios linfáticos de referencia.
-Tasa de respuesta de la esplenomegalia, definida como la proporción de sujetos con esplenomegalia al inicio que logran una normalización durante el estudio; o una reducción ?50 % respecto al inicio de la
hipertrofia previa al tratamiento del diámetro longitudinal máximo (DLM) del bazo (por imagen); o una reducción de la hipertrofia previa al tratamiento del DLM del bazo por debajo del reborde costal izquierdo
(a la palpación).
-Tasa de respuesta de la hepatomegalia, definida como la proporción de sujetos con hepatomegalia al inicio que logran una normalización durante el estudio; o un descenso ?50 % respecto al inicio de la
hipertrofia previa al tratamiento del DLM hepático (por imagen); o una reducción en la hipertrofia previa al tratamiento del DLM hepático a lo largo de la línea medioclavicular derecha (a la percusión).
-Tasa de respuesta de los trombocitos, definida como la proporción de sujetos con trombocitopenia al inicio (cifra de trombocitos <100 x 109/l)
que logran una cifra de trombocitos durante el estudio ?100 x 109/l o presentan un aumento ?50 % en la cifra de trombocitos respecto al inicio.
-Tasa de respuesta de la hemoglobina, definida como la proporción de sujetos con anemia al inicio (hemoglobina <110 g/l [11,0 g/dl]) que logran un valor de la hemoglobina durante el estudio ?110 g/l (11,0 g/dl) o presentan un aumento ?50 % de la hemoglobina respecto al inicio.
-Tasa de respuesta de los neutrófilos, definida como la proporción de sujetos con neutropenia al inicio (cifra absoluta de neutrófilos [CAN] <1 x 109/l) que logran una CAN ?1 x 109/l o presentan un aumento
?50 % en la CAN respecto al inicio.
Bienestar del paciente
-Supervivencia global (SG), definida como el intervalo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa.
-Cambio en el dominio de la CVRS y las puntuaciones de síntomas según la escala de evaluación funcional del tratamiento oncológico: Leucemia (FACT-Leu)
-Cambios en el estado funcional de Karnofsky, definidos como el cambio del estado funcional entre el inicio y el tiempo hasta la mejora o el empeoramiento demostrados del estado funcional; el tiempo hasta la mejora demostrada del estado funcional (mejor que al inicio) es el
intervalo entre la aleatorización y el primer momento en que el estado funcional es invariablemente mejor que al inicio (incluyendo ese momento, además de todos los momentos subsiguientes) en un sujeto
cuya última puntuación en el estado funcional es mejor que al inicio del estudio; y el tiempo hasta el empeoramiento demostrado del estado funcional (peor que al inicio) es el intervalo entre la aleatorización y, lo
que suceda primero, la muerte, o el primer momento en que el estado funcional es invariablemente peor que al inicio (incluyendo ese momento, además de todos los momentos subsiguientes) en un sujeto
cuya última puntuación en el estado funcional es peor que al inicio.
Marcadores farmacodinámicos de la actividad del fármaco y la resistencia al mismo
-Cambios respecto al inicio en la activación de la vía PI3K/AKT/mTOR como medida de la actividad de la vía del PI3K?.
-Cambios respecto al inicio en las concentraciones plasmáticas de quimiocinas y citocinas asociadas a la enfermedad.
Exposición
-Administración del fármaco del estudio, evaluada mediante el apartado del informe del paciente relativo a las prescripciones y, cumplimiento, evaluado mediante la cuantificación del fármaco utilizado y no utilizado.
-Concentraciones plasmáticas de GS-1101 mínima (antes de la dosis) y máxima (muestras a las 1,5 horas) evaluadas por un método bioanalítico validado.
Para el perfil de Seguridad y Farmacoeconomía consúltese el protocolo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Clinic/laboratory visits will occur every 2 weeks through Week 24 and every 6 weeks between Weeks 24 and 48. Subjects who continue on study treatment past Week 48 will have clinic visits every 12 weeks.Subjects will be assessed for safety at each clinic visit. Subjects will be assessed for CLL disease status by physical and laboratory examinations at each clinic visit and by CT or MRI at Weeks 12, 24, 36, and 48 and every 12 weeks thereafter through Week 120. For follow-up visits after Week 120, CT or MRI is only required at the End-of-Treatment visit. |
| Las visitas clínicas/analíticas tendrán lugar cada 2 semanas hasta la semana 24 y cada 6 semanas entre las semanas 24 y 48. Los sujetos que continúen con el tratamiento del estudio después de la semana 48 realizarán visitas clínicas cada 12 semanas. Se evaluará la seguridad de los sujetos en cada visita clínica. Se evaluará el estado de la LLC de los sujetos mediante exploraciones físicas y pruebas analíticas en cada visita clínica y mediante TC o RM en las semanas 12, 24, 36 y 48 y, posteriormente, cada 12 semanas hasta la semana 120. Para las visitas de seguimiento tras la semana 120, solo se necesitará una TC o RM en la visita de fin del tratamiento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 87 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| It is expected that the final analysis of the study will take place after a minimum of 24 months of follow-up. The final analysis will be conducted after the 260th event (definitive CLL progression or death) or 36 months from the time the last subject is enrolled (whichever occurs first). Once outstanding data queries have been resolved, the database will be locked, the blind will be broken, and the final analysis of the study will be performed. |
Se prevé que el análisis final del estudio se lleve a cabo después de un mínimo de 24 meses de seguimiento. Se prevé que el análisis final tenga lugar tras el acontecimiento n.º 260 (progresión demostrada de la LLC o muerte) o 36 meses tras la inclusión del último sujeto, lo que suceda antes. Una vez resueltas las consultas pendientes sobre los datos, se cerrará la base de datos, se terminará el
enmascaramiento y se realizará el análisis final del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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