Clinical Trial Results:
A Phase 3, Double-Blind Extension Study Evaluating the Efficacy and Safety of Two Different Dose Levels of Single-Agent Idelalisib (GS-1101) for Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia
A Companion Trial to Study GS-US-312-0116: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Idelalisib (GS-1101) in Combination with Rituximab for Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia
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Summary
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EudraCT number |
2011-006293-72 |
Trial protocol |
GB IT DE |
Global end of trial date |
29 Jun 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Jul 2019
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First version publication date |
14 Jul 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GS-US-312-0117
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01539291 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Gilead Sciences
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Sponsor organisation address |
333 Lakeside Drive, Foster City, CA, United States, 94404
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Public contact |
Gilead Clinical Study Information Center, Gilead Sciences, GileadClinicalTrials@gilead.com
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Scientific contact |
Gilead Clinical Study Information Center, Gilead Sciences, GileadClinicalTrials@gilead.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Jun 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 May 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Jun 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study (GS-US-312-0117) that is a companion study to Study GS-US-312-0116 (2011-005180-24), is to evaluate the effect of idelalisib (IDL) on the onset, magnitude, and duration of tumor control in participants with previously treated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).
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Protection of trial subjects |
The protocol and consent/assent forms were submitted by each investigator to a duly constituted Independent Ethics Committee (IEC) or Institutional Review Board (IRB) for review and approval before study initiation. All revisions to the consent/assent forms (if applicable) after initial IEC/IRB approval were submitted by the investigator to the IEC/IRB for review and approval before implementation in accordance with regulatory requirements.
This study was conducted in accordance with recognized international scientific and ethical standards, including but not limited to the International Conference on Harmonization guideline for Good Clinical Practice (ICH GCP) and the original principles embodied in the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Oct 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 148
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Worldwide total number of subjects |
196
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EEA total number of subjects |
48
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
44
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From 65 to 84 years |
146
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85 years and over |
6
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled at study sites in the United States and Europe. The first participant was screened on 03 October 2012. The last study visit occurred on 29 June 2018. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants must have been enrolled in Gilead-sponsored Study GS-US-312-0116 (2011-005180-24) to be eligible to continued access to IDL in this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Study GS-US-312-0116
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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IDL+R to IDL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (R) (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and may have entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg or 300 mg tablet twice daily. Due to the small number of participants in the IDL+R (PD) to IDL 300 mg group, data from this group were combined with the IDL+R to IDL 150 mg group for Baseline Characteristics and Endpoints sections. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idelalisib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zydelig®, GS-1101, CAL 101
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Idelalisib 150 mg or 300 mg tablet(s) administered orally twice daily
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Arm title
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Placebo+R (PD) to IDL 150 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and met the primary endpoint of progressive disease (PD) and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idelalisib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zydelig®, GS-1101, CAL 101
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Idelalisib 150 mg tablet administered orally twice daily
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Arm title
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Placebo+R to IDL 150 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idelalisib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zydelig®, GS-1101, CAL 101
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Idelalisib 150 mg tablet administered orally twice daily
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Period 2
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Period 2 title |
Study GS-US-312-0117
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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IDL+R to IDL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (R) (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and may have entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg or 300 mg tablet twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idelalisib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zydelig®, GS-1101, CAL 101
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Idelalisib 150 mg or 300 mg tablet(s) administered orally twice daily
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Arm title
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Placebo+R (PD) to IDL 150 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and met the primary endpoint of PD and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idelalisib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zydelig®, GS-1101, CAL 101
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Idelalisib 150 mg tablet administered orally twice daily
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Arm title
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Placebo+R to IDL 150 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idelalisib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zydelig®, GS-1101, CAL 101
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Idelalisib 150 mg tablet administered orally twice daily
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Participant Started in Period 2 (Study GS-US-312-0117) = Completed GS-US-312-0116 and Enrolled in GS-US-312-0117. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
IDL+R to IDL
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Reporting group description |
Participants received IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (R) (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and may have entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg or 300 mg tablet twice daily. Due to the small number of participants in the IDL+R (PD) to IDL 300 mg group, data from this group were combined with the IDL+R to IDL 150 mg group for Baseline Characteristics and Endpoints sections. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+R (PD) to IDL 150 mg
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Reporting group description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and met the primary endpoint of progressive disease (PD) and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+R to IDL 150 mg
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Reporting group description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
IDL+R to IDL
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Reporting group description |
Participants received IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (R) (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and may have entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg or 300 mg tablet twice daily. Due to the small number of participants in the IDL+R (PD) to IDL 300 mg group, data from this group were combined with the IDL+R to IDL 150 mg group for Baseline Characteristics and Endpoints sections. | ||
Reporting group title |
Placebo+R (PD) to IDL 150 mg
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Reporting group description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and met the primary endpoint of progressive disease (PD) and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||
Reporting group title |
Placebo+R to IDL 150 mg
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Reporting group description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||
Reporting group title |
IDL+R to IDL
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Reporting group description |
Participants received IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (R) (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and may have entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg or 300 mg tablet twice daily. | ||
Reporting group title |
Placebo+R (PD) to IDL 150 mg
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Reporting group description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and met the primary endpoint of PD and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||
Reporting group title |
Placebo+R to IDL 150 mg
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Reporting group description |
Participants received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||
Subject analysis set title |
IDL+R
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants were randomized to receive IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116.
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Subject analysis set title |
Placebo+R
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants were randomized to receive placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116.
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Subject analysis set title |
IDL/Placebo+R to IDL
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IDL 150 mg tablet or placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 (either met or not met the primary endpoint of PD) and may have entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg or 300 mg tablet twice daily.
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Subject analysis set title |
IDL+R to IDL 150 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily.
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Subject analysis set title |
IDL+R (PD) to IDL 300 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and met the primary endpoint of PD and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 300 mg tablet twice daily.
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) [1] | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the interval from the start of study therapy to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause; definitive disease progression is CLL progression based on standard criteria other than lymphocytosis alone. PFS was analyzed using Kaplan-Meier (KM) estimates.
Full Analysis Set included participants in the Intent-to-Treat (ITT) Analysis Set (all participants randomized in Study GS-US-312-0116) who received ≥ 1 dose of IDL, with treatment assignments designated according to randomization in Study GS-US-312-0116.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical comparison was planned or performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Safety: Percentage of Participants With Any Treatment-Emergent Adverse Events (TEAE), ≥ Grade 3 TEAE, Study Drug-Related TEAE, ≥ Grade 3 Study Drug-Related TEAE, Serious TEAE, Study Drug-Related Serious TEAE, and TEAE Leading to Study Drug Discontinuation [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAEs were defined as events in a given study period that met one of the following criteria:
- Events with onset dates on or after the start of treatment and up to 30 days after the permanent discontinuation of the study treatment.
- The continuing adverse events (AEs) diagnosed prior to the start of treatment and worsened in severity grade, or non-serious AEs at baseline which became serious, or AEs resulting in treatment discontinuation after the start of treatment.
The severity of AEs was graded by the investigator according to the common terminology criteria for adverse events (CTCAE), Version 4.03, whenever possible. The relationship of an AE to study drug (idelalisib) was assessed using clinical judgment by the investigator, describing the event as either unrelated or related. Events for which the investigator did not record relationship to study drug were considered related to study drug.
Participants in the Full Analysis Set were analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
First IDL dose date in study GS-US-312-0116 or GS-US-312-0117 to last IDL dose date in study GS-US-312-0117 (maximum: 67.3 months) plus 4 weeks
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical comparison was planned or performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) | ||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants who achieved a complete response (CR) or partial response (PR). The determination of CLL response and progression were based on standardized International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) criteria, as specifically modified for this study to reflect current recommendations which considered the mechanism of action of idelalisib and similar drugs.
Participants in the Full Analysis Set were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Lymph Node Response Rate | ||||||||||||||||
End point description |
Lymph node response rate was defined as the percentage of participants who achieved a ≥ 50% decrease from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index lymph nodes.
Participants in the Full Analysis Set with available data were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Complete Response (CR) Rate | ||||||||||||||||
End point description |
CR rate was defined as the percentage of participants who achieved a CR. The determination of CLL response and progression were based on standardized IWCLL criteria, as specifically modified for this study to reflect current recommendations which considered the mechanism of action of
idelalisib and similar drugs.
Participants in the Full Analysis Set were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Time to Response (TTR) | ||||||||||||||||
End point description |
TTR was defined as the time interval from start of study therapy to the first documentation of CR or PR.
Participants in the Full Analysis Set who achieved a CR or PR were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time interval from the first documentation of CR or PR to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. DOR was analyzed using KM estimates. 999 = Too few events to estimate the upper limit of the confidence interval.
Participants in the Full Analysis Set who achieved a CR or PR were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first documentation of CR or PR to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Best Percent Change in Lymph Node Area | ||||||||||||||||
End point description |
The best percent change from baseline in lymph node area (SPD) was defined as the largest decrease in tumor size during the study. The baseline SPD was the last value prior to the baseline reference date. For the participants who only had increases in tumor size from baseline, the smallest increase was considered as the best change from baseline in SPD.
Participants in the Full Analysis Set with available data were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Splenomegaly Response Rate | ||||||||||||||||
End point description |
Splenomegaly response rate was defined as the percentage of participants with baseline splenomegaly who achieved an on-study normalization or a 50% decrease (minimum 2 cm) from baseline in the enlargement of the splenic longest vertical dimension (LVD) (by imaging).
Participants in the Full Analysis Set who had splenomegaly at baseline and at least 1 evaluable postbaseline spleen measurement were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Hepatomegaly Response Rate | ||||||||||||||||
End point description |
Hepatomegaly response rate was defined as the percentage of participants with baseline hepatomegaly who achieved an on-study normalization or a 50% decrease (minimum 2 cm) from baseline in the hepatic LVD (by imaging).
Participants in the Full Analysis Set who had hepatomegaly at baseline and at least 1 evaluable postbaseline liver measurement were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Absolute Lymphocyte Count (ALC) Response Rate | ||||||||||||||||
End point description |
ALC response rate was defined as the percentage of participants with baseline lymphocytosis (ALC ≥ 4 x 10^9 cells/L) who achieved an on-study ALC < 4 x 10^9 cells/L or demonstrated a ≥ 50% decrease in ALC from baseline; ALC values within 4 weeks post-baseline were excluded from the ALC response rate evaluation.
Participants in the Full Analysis Set who had lymphocytosis (ALC ≥ 4 × 10^9/L) at baseline and at least 1 evaluable postbaseline value were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Platelet Response Rate | ||||||||||||||||
End point description |
Platelet response rate was defined as the percentage of participants with baseline thrombocytopenia (platelet count < 100 x 10^9/L) who achieved an on-study platelet count ≥ 100 x 10^9/L or demonstrated a ≥ 50% increase in platelet count from baseline; platelet values within 4 weeks post-baseline or after 8 days post transfusion were excluded from the platelet response rate evaluation.
Participants in the Full Analysis Set who had thrombocytopenia (platelet count < 100 × 10^9/L) at baseline and at least 1 evaluable postbaseline value were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Hemoglobin Response Rate | ||||||||||||||||
End point description |
Hemoglobin response rate was defined as the percentage of participants with baseline anemia (hemoglobin < 110 g/L [11.0 g/dL]) who achieved an on-study hemoglobin ≥ 110 g/L (11.0 g/dL) or demonstrated a ≥ 50% increase in hemoglobin from baseline; hemoglobin values within 4 weeks post-baseline or after 4 weeks of receiving packed cell/whole blood transfusion or after 6 weeks of receiving exogenous growth factors (eg, darbepoetin alfa) were excluded from the hemoglobin response evaluation.
Participants in the Full Analysis Set who had anemia (hemoglobin < 110 g/L [11 g/dL]) at baseline and at least 1 evaluable postbaseline value were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Neutrophil Response Rate | ||||||||||||||||
End point description |
Neutrophil response rate was defined as the percentage of participants with baseline neutropenia (absolute neutrophil count [ANC] ≤ 1.5 x 10^9/L) who achieved an ANC > 1.5 x 10^9/L or demonstrated a ≥ 50% increase in ANC from baseline; ANC values within 4 weeks of post-baseline or after 2 weeks of receiving exogenous growth factors (eg, filgrastim, granulocyte-colony stimulating factor [G-CSF], lenograstim) or after 4 weeks of receiving Neulasta® were excluded from response evaluation.
Participants in the Full Analysis Set who had neutropenia (ANC ≤ 1.5 × 10^9/L) at baseline and at least 1 evaluable postbaseline value were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time interval from start of study therapy to death from any cause. Overall survival was analyzed using KM estimates. Data presented includes all available survival information from Study GS-US-312-0116 (including data in long-term follow-up) and Study GS-US-312-0117 (including any data in long-term follow-up) up to the database finalization dates. Data from surviving participants were censored at the last time that the participant was known to be alive on study or long-term follow-up. 999 = Too few events to estimate the upper limit of the confidence interval.
Per the analysis plan, overall survival data was analyzed in the ITT Analysis Set (participants who were randomized in the study) by treatment group according to the original randomization in Study GS-US-312-0116, regardless if participants received any study drug, or received a different regimen they were randomized to.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Best Change From Baseline in Health-Related Quality of Life (HRQL) Domain and Symptom Scores Based on the Functional Assessment of Cancer Therapy-Leukemia (FACT-Leu) Questionnaire | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The FACT-Leu questionnaire included subscales for physical well-being (PWB, 7 items), social/family well-being (SWB, 7 items), emotional well-being (EWB, 6 items), functional well-being (FWB, 7 items), and additional concerns or Leukemia-Specific Subscale (LeuS, 17 items). The FACT-Leu scoring guide identified those negatively stated items that must have been reversed before being added to obtain subscale totals. Negatively stated items were reversed by subtracting the response from “4”. After reversing proper items, all subscale items were summed to get total subscale scores with the range of 0-28, 0-28, 0-24, 0-28, 0-68 for PWB, SWB, EWB, FWB, and LeuS, respectively. FACT-Leu total score ranged from 0 to 176. Higher scores indicated a better quality of life. Best change from baseline was defined as the highest value of change from baseline among all postbaseline visits.
Participants in the Full Analysis Set with available data were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Study GS-US-312-0116 or GS-US-312-0117 Baseline up to Week 184
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Best Change From Baseline in Karnofsky Performance Status (KPS) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
KPS is a tool used to measure the ability to perform ordinary tasks. The score ranges from 0 to 100, with a higher score indicating that the participant is better able to carry out daily activities. Best change from baseline was defined as the highest value of change from baseline among all postbaseline visits. For participants who did not enter Study
GS-US-312-0117, baseline values were from Study GS-US-312-0116.
Participants in the Full Analysis Set with available data were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Study GS-US-312-0116 or GS-US-312-0117 Baseline up to Week 190
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Changes From Baseline in Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3Kδ)/Akt/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Pathway Activation as a Measure of PI3Kδ Pathway Activity | ||||||||||||||||
End point description |
Data were not collected because there was insufficient volume of sample (not enough material) to perform the analysis for any participant.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| Notes [3] - Data were not collected because there was insufficient volume of sample to perform the analysis. [4] - Data were not collected because there was insufficient volume of sample to perform the analysis. [5] - Data were not collected because there was insufficient volume of sample to perform the analysis. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Overall Change From Baseline in the Plasma Concentrations of Disease-Associated Chemokines and Cytokines | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
To evaluate overall changes from the baseline of the longitudinal continuous biomarkers, the area under the curve (AUC) of biomarker changes from % baseline was calculated using the trapezoidal rule. The distribution of AUC for each biomarker was explored, and the median AUC for each biomarker were reported. The biomarkers with median AUC value of 100 indicated no overall on-treatment biomarker changes compared to the baseline.
The cytokine and T-cell subsets biomarker analysis set included all participants who received at least one dose of study drug, consented for optional future study, and had at least one evaluable measurement for any biomarker at any visit on IDL treatment. Available samples were batched for analysis as prespecified.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
GS-US-312-0116 Baseline to end of study GS-US-312-0117 (maximum: up to 67.6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Study Drug Compliance as Assessed by the Percentage of Participants Adhering to Treatment | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adherence percentage was calculated as the sum of tablets dispensed - the sum of tablets returned divided by the sum of the overall dosing period (total daily tablets x dosing duration), taking into account investigator-prescribed interruptions.
Participants in the Full Analysis Set were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
First IDL dose date in study GS-US-312-0116 or GS-US-312-0117 to last IDL dose date in study GS-US-312-0117 (maximum: 67.3 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Plasma Trough (Predose) and Peak (1.5 Hours Postdose) Concentrations of Idelalisib [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants in the pharmacokinetic (PK) Analysis Set (participants in the Full Analysis Set who had the necessary baseline and on-study measurements to provide interpretable results for the specific parameters of interest) with available data were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 4, 12, and 24
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| Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Analysis was planned to be carried out in the indicated arms. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change in Health Status as Assessed Using the EuroQoL Five-Dimension (EQ-5D) Utility Measure | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in health status was defined as the change from baseline in overall health and single-item dimension scores as assessed using the EQ-5D utility measure. Percentage of participants with different level of problem were reported. Level 1: indicated no problem; Level 2: indicated some problems; and Level 3: indicated extreme problems. For
participants who did not enter Study GS-US-312-0117, baseline values were from Study GS-US-312-0116. Participants in the Full Analysis Set with available data were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Study GS-US-312-0116 or GS-US-312-0117 Baseline; Weeks 24 and 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events: First IDL dose date in study GS-US-312-0116 or GS-US-312-0117 to last IDL dose date in study GS-US-312-0117 (maximum: 67.3 months) plus 30 days;
All-Cause Mortality: First IDL dose date up to 67.6 months
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Adverse event reporting additional description |
Only adverse events occurring in participants who enrolled into the extension Study GS-US-312-0117 were included. Adverse events occurring in the parent study, GS-US-312-0116, are reported in EudraCT record 2011-005180-24.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
IDL+R to IDL 150 mg
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Reporting group description |
Adverse events reported in this group occurred during the extension Study GS-US-312-0117 in participants who received IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
IDL+R (PD) to IDL 300 mg
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Reporting group description |
Adverse events reported in this group occurred during the extension Study GS-US-312-0117 in participants who received IDL 150 mg tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 300 mg tablet twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+R (PD) to IDL 150 mg
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Reporting group description |
Adverse events reported in this group occurred during the extension Study GS-US-312-0117 in participants who received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and met the primary endpoint of PD and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+R to IDL 150 mg
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Reporting group description |
Adverse events reported in this group occurred during the extension Study GS-US-312-0117 in participants who received placebo tablet twice daily plus rituximab (8 infusions intravenously) in Study GS-US-312-0116 and entered Study GS-US-312-0117 to receive IDL 150 mg tablet twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Jan 2013 |
The following changes were made:
- Updated information regarding endpoints
- Clarified that the independent review committee (IRC) findings will be considered primary for analyses of PFS and other tumor control endpoints
- Updated risk section to include phototoxicity risk
- Added urine pregnancy testing every 4 weeks and every visit after Visit 11
- Updated inclusion criteria relating to contraception |
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10 Sep 2013 |
The following changes were made:
- To accommodate stopping the study early should the primary study be stopped early due to overwhelming efficacy, the following items have been revised:
-- Study schema modified to accommodate an open-label portion following unblinding
-- Description of the treatment groups and treatment assignments to indicate that participants who enroll post unblinding of the primary study will receive IDL at 150 mg twice daily
-- Inclusion/exclusion criteria modified to include specific criteria for participants who are participating in the primary study at the time it is unblinded
-- Statistical considerations modified to clarify that primary analysis will occur following unblinding
- Updated disease response criteria to align with revised IRC Charter
- Modified text in protocol Section 5.6.7, Drugs that Alter cytochrome P450 enzyme (CYP) 3A (CYP3A)-Dependent Metabolism and text throughout regarding CYP3A inhibitors or inducers to reflect current PK and pharmacodynamic research on IDL and its major metabolite, GS-563117
- Updated the nonclinical pharmacology and metabolism, nonclinical toxicology, clinical pharmacology, and PK sections to align with current analysis and to simplify and remove redundancy with the investigator’s brochure (IB)
- Updated data for the recently completed Phase 1 monotherapy study in participants with hematologic malignancies
- Deleted protocol Table 6-17 as blood volumes are provided in the laboratory manual
- Added significant participant noncompliance and initiation of another anticancer therapy as a reason for study withdrawal
- Added protocol Section 6.3 to allow biological samples collected as a study procedure or as standard of care to be stored for future research (with participant’s informed consent) to investigate the safety and mechanism of action of the study drug and the effects of treatment on the disease |
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16 Dec 2013 |
The following changes were made:
- Updated toxicology to reflect current understanding of the effect of IDL
- Following unblinding of the study, replaced standard-of-care follow-up imaging for participants randomized to IDL on Study GS-US-312-0116 with central review and made imaging time points consistent with collection prior to unblinding
- Specified which data were collected during long-term follow-up |
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27 May 2014 |
The following changes were made:
- The schedule of study visits was changed to every 12 weeks for participants who were randomized to IDL in Study GS-US-312-0116 so that participants did not have to come in more frequently in Study GS-US-312-0117.
- Participants who were randomized to placebo in Study GS-US-312-0116 had study visits every 12 weeks once they have received IDL for 24 weeks cumulative across both studies.
- Updates were made to describe the analysis performed for the blinded portion of the study as well as the analysis to be performed for the unblinded portion of the study, as the protocol did not previously differentiate these analyses. |
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10 Oct 2014 |
The following changes were made:
- To update the general information on IDL to reflect approval status in the US and European Union
- To align the following information with IB Edition 11:
-- Guidance to investigators for evaluation, intervention, and drug interruption/discontinuation for specific adverse events
-- Information regarding the interaction of IDL with CYP3A enzyme inhibitors, inducers, and substrates
- Based on recommendation from the Gilead Clinical Pharmacology Department, the 1.5-hour postdose IDL PK sample collection window was revised to ± 15 minutes |
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28 Mar 2016 |
The following changes were made:
- The IDL safety information and guidelines for toxicity management were updated to be consistent across IDL protocols.
- Increased monitoring for serious infections was added, including:
-- Mandated prophylactic therapy for Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP)
-- Cytomegalovirus (CMV) surveillance |
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05 Aug 2016 |
The following changes were made:
- Adverse event monitoring and response procedures were revised for alignment with urgent safety measures.
- Clarifications were added about recommended versus required actions related to adverse events, including:
-- Required dose modifications and dose interruptions following occurrence of adverse events were added.
-- Required weekly monitoring of ANC for neutropenia was added.
-- The duration of required PJP prophylactic therapy was clarified.
-- Required discontinuation of study drug was added for the following participants: those diagnosed with any grade of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis, Grade ≥ 2 pneumonitis, or PJP, and those whose benefit-risk profile was not deemed positive by the investigator. |
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24 Oct 2016 |
In order to provide clear guidance for IDL administration in the event of pneumonitis, the language around actions to be taken was revised. |
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21 Sep 2017 |
The following changes were made:
- As the primary endpoint of the parent study (GS-US-312-0116) had been met, the schedule of required computed tomography (CT) scans was modified in order to decrease radiation exposure to participants and administrative burden to both participants and investigative sites. The protocol requested one final scan at disease progression or discontinuation.
- Recommendations regarding IDL dose modifications for particular adverse events were required in order to align with the summary of product characteristics (SmPC) guidance.
- Organizing pneumonia (OP) emerged as a potential safety signal during Gilead routine signal detection monitoring. This risk was included in the IB. All protocols with ongoing participants were being amended to add OP as a potential risk. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30995176 |
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