| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cancer no microcitico / no escamoso de Pulmón avanzado o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer de Pulmóm avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025044 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluar la eficacia del tratamiento del estudio a las 12 semanas |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluar la eficacia del tratamiento del estudio a las 24 semanas
Evaluar la calidad de vida a las 12 y 24 semanas
Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento del estudio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Que haya otorgado su consentimiento informado por escrito en el que indica que entiende el propósito del estudio y los procedimientos que éste requiere y da su conformidad a participar en el estudio.
2) Capaz de cumplir con el protocolo del estudio.
3) Carcinoma de pulmón no microcítico y no escamoso, confirmado histológica o citológicamente, localmente avanzado (irresecable) o metastásico (IIIB/IV).
4) Edad ? 18 años.
5) Estado funcional (PS) 0-1 según la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6) Que tengan al menos una lesión medible (según los criterios RECIST Version 1.1).
7) Adecuada función hematológica definida por:
a) Hemoglobina ?9,0 g/dL (puede transfundirse antes del tratamiento para mantener o superar ese nivel).
b) Recuento de plaquetas ?100.000/mm3
c) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500/ mm3
8) Adecuada función renal definida por:
a) Creatinina sérica <1,25 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min. Se calculará el aclaramiento de creatinina según la fórmula de Cockroft y Gault (Ver Apéndice VII para la fórmula).
b) Proteinuria <2+ (dipstick)
c) Si proteinuria >2+ (dipstick) deberá procederse a recoger, en un plazo de 24 horas, la orina de 24 horas y, en ésta, las proteínas deberán ser inferiores a 1 g.
9) Adecuada función hepática definida por:
a) Bilirrubina sérica ?1,5 xLSN. En pacientes con enfermedad de Gilbert documentada previamente, el LSN de la bilirrubina sérica permitido es de 3 mg/dL.
b) Alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) y aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) ?2,5 xLSN y en pacientes sin metástasis hepáticas u óseas (<5xLSN, en presencia de metástasis hepáticas u óseas).
c) Fosfatasa alcalina ? 2.5 x LSN o ? 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas o ?10x LSN en presencia de metástasis óseas.
10) INR ? 1,5 y TTPa ? 1,5 x LSN en los 7 días previos, excepto en el caso de uso de anticoagulantes de forma profiláctica.
11) Aquellos pacientes con metástasis cerebrales podrán participar en el ensayo, pero deberán recibir tratamiento completo de las metástasis cerebrales, que consisitirá en radioterapia con o sin cirugía, o radiocirugía estereotáxica, incluyendo esteroides, al menos en los 28 días previos a la inclusión. El tratamiento con fármacos anticonvulsionantes, al menos en los 28 días previos a la inclusión, se permitirá si la dosis es estable.
12) Las mujeres no deben estar embarazadas ni deben estar en período de lactancia. Las mujeres potencialmente fértiles deberán tener un test de embarazo negativo en suero u orina, en el plazo de 7 días previos a la primera dosis de la medicación de estudio. En caso de ser potencialmente fértil, los pacientes que participen en este estudio deberán usar métodos anticonceptivos adecuados (tasa de error por año <1%), para evitar un embarazo comenzando en la firma del documento de consentimiento informado y hasta al menos 6 meses después de la última dosis de la medicación de estudio, como abstinencia sexual durante el ensayo y hasta 6 meses después de la última administración del tratamiento del ensayo, pareja previamente vasectomizada, dispositivo intrauterino (sólo hormonal), anticonceptivo oral o inyectable y/o método de doble barrera o ser quirúrgicamente estériles.
13) Los varones fértiles deberán utilizar métodos anticonceptivos adecuados (tasa de error por año <1%) como abstinencia sexual durante el ensayo y hasta 6 meses después de la última administración del tratamiento del ensayo, presentar vasectomía previa y/o tener pareja que use: implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados y/o dispositivo intrauterino (sólo hormonal). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Quimioterapia previa para carcinoma de pulmón no microcítico.
2) Tratamiento previo con agentes terapeúticos dirigidos hacia el EGFR.
3) Tumores mixtos microcíticos o no microcíticos o carcinomas adenoescamosos mixtos con un componente escamoso predominante.
4) Enfermedad con EGFR mutado, de acuerdo al laboratorio local. No es obligatoria la determinación del EGFR. Podrán ser incluidos aquellos pacientes de centros donde no se realiza la determinación del EGFR o aquellos pacientes en los que se desconoce el EGFR.
5) Historial de hemoptisis de grado ? 2 (definida como sangre roja brillante y al menos 2,5 mL) en los 3 meses previos a la inclusión.
6) Cirugía (incluyendo biopsia abierta), lesión traumática significativa en los 28 días previos a la inclusión, o anticipar la necesidad de cirugía mayor durante el período de tratamiento
7) Cirugía menor, incluyendo la inserción de un catéter permanente, en las 24 horas previas a la infusión de bevacizumab.
8) Evidencia radiológica de un tumor que invade o es contiguo a un vaso sanguíneo principal (ej. arteria pulmonar o vena cava superior).
9) Radioterapia, en cualquier lugar y por cualquier motivo, en los 28 días previos a la inclusión. Se permite radioterapia con carácter paliativo, en los 14 días previos a la inclusión, en el caso de lesiones óseas.
10) Tratamiento con aspirina (>325 mg/día) o clopoidogrel (>75 mg/día) en los 10 días previos a la primera dosis de bevacizumab. Administración oral o parenteral de anticoagulantes o agentes trombolíticos a dosis terapéuticas. Se permitirá la administración de anticoagulantes de forma profiláctica.
11) Evidencia en la historia clínica de diatesis hemorrágica heredada o de coagulopatía con riesgo de sangrado.
12) Incapacidad para tomar la medicación oral o procedimientos quirúrgicos previos que afecten a la absorción e impliquen la necesidad de alimentación intravenosa o parenteral.
13) Historial de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intrabdominal en los 6 meses previos a la inclusión.
14) Presencia de fístulas traqueoesofágicas o fístulas grado 4, de acuerdo a NCI-CTCAE v 4.0.
15) Sangrado gastrointestinal activo.
16) Hipertensión arterial no controlada (PAS>150 mmHg y/o PAD>100 mm) en los 28 días previos a la inclusión o historial de crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva.
17) Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (ej. accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la inclusión, angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva NYHA ? II, fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% o arritmia cardiaca grave), que no responde al tratamiento o puede interferir con la administración de los tratamientos del ensayo.
18) Herida no cicatrizada, úlcera péptica activa o fractura ósea sin tratar.
19) Hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos del estudio (Bevacizumab, erlotinib, carboplatino y paclitaxel) o a cualquiera de sus excipientes.
20) Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino (CHO), o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
21) Contraindicación absoluta para el uso de esteroides.
22) Tumor maligno distinto de CPNM en los 5 años previos a la inclusión, excepto carcinoma in situ de cérvix tratado de forma adecuada, carcinoma de piel basal o escamoso, cáncer de próstata localizado (Gleason ? 6) tratado con intención curativa y carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa. Historia de otra neoplasia tratada curativamente y sin evidencia de enfermedad en los últimos 5 años.
23) Evidencia de cualquier otra enfermedad, neurológica o disfunción metabólica, hallazgo físico o de laboratorio que sugieran la presencia de una condición o enfermedad que contraindique el uso de cualquiera de los tratamientos del estudio y/o incremente el riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
24) Toda condición, situación que, a juicio del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente, o pueda interferir de forma significativa en la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
25) Cualquier anomalía oftalmológica significativa conocida de la superficie ocular. No se recomienda el uso de lentes de contacto.
26) Neurotoxicidad motora o sensorial preexistente en grado > 2 (NCI-CTCAE, versión 4.0).
27) Evidencia de compresión de la médula espinal.
28) Pacientes que necesiten recibir de forma regular una medicación que sea un potente inductor o inhibidor del citocromo CYP3A4/CYP1A2 (es necesario un periodo de lavado de una semana para los pacientes que estén recibiendo dichos tratamientos) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Tasa de ausencia de progresión de la enfermedad (RC+RP+EE) a las 12 semanas, según criterios RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Tasa de ausencia de progresión de la enfermedad (RC+RP+EE) a las 24 semanas, según criterios RECIST v1.1
? Porcentaje de respuestas objetivas (ORR: RC+RP); según criterios RECIST v1.1)
? Supervivencia libre de progresión (SLP) definido como el tiempo transcurrido desde la inclusión hasta la fecha en que se documenta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra antes)
? Tiempo hasta la progresión (TTP; según criterios RECIST v1.1)
? Tasa de supervivencia al año
? Tasa de supervivencia a los 2 años
? Duración de la respuesta
? Tasa de control de la enfermedad (RC+RP+EE)
? Supervivencia global
? Calidad de vida, a las 12 y 24 semanas, evaluada mediante las escalas FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung questionnaire, versión 4) y LCS (Lung Cancer Subscale) (Apéndice 14)
? Acontecimientos adversos (AA) codificados y graduados de acuerdo con los criterios de toxicidad del NCI-CTCAE v4.0 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Ver protocolo (timepoints a las 12semanas, 24 semans, 2 años) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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