Clinical Trial Results:
Pertuzumab + trastuzumab (PH) versus PH plus metronomic chemotherapy (PHM) in the elderly HER2+ metastatic breast cancer population who may continue on T-DM1 alone following disease progression while on PH / PHM: an open-label multicenter randomized phase II selection trial of the EORTC Elderly Task Force and Breast Cancer Group
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Summary
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EudraCT number |
2011-006342-32 |
Trial protocol |
BE IT PT NL GB SE |
Global end of trial date |
11 Aug 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Aug 2023
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First version publication date |
20 Aug 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
75111-10114
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01597414 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
NA: NA | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
EORTC
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Sponsor organisation address |
Avenue Emmanuel Mounier 83/11, Brussels, Belgium, 1200
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Public contact |
Regulatory Affairs Department, EORTC, 0032 27741074, regulatory@eortc.org
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Scientific contact |
Regulatory Affairs Department, EORTC, 0032 27741074, regulatory@eortc.org
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Mar 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
19 Apr 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Aug 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy (as measured by progression free survival at 6 months) of pertuzumab combined with trastuzumab (PH) or PH plus metronomic chemotherapy (PHM) in an elderly metastatic breast cancer population and to select attractive treatments for further development in phase III.
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Protection of trial subjects |
The responsible investigator ensured that this study was conducted in agreement with either the
Declaration of Helsinki (available on the World Medical Association web site (http://www.wma.net))
and/or the laws and regulations of the country, whichever provides the greatest protection of the
patient. The protocol had been written, and the study was conducted according to the ICH Harmonized
Tripartite Guideline on Good Clinical Practice (ICH-GCP, available online at
http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.pdf). The protocol was approved by the
competent ethics committee(s) as required by the applicable national legislation.
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Background therapy |
Because of the under-representation of older patients in clinical trials, there is a lack of evidence-based clinical recommendations for older HER-2 positive breast cancer patients. Several different chemotherapy options in combination with trastuzumab are used, although there is a lack of data from randomized trials in this elderly population which is especially marked for non-fit individuals. Weekly paclitaxel, capecitabine and metronomic chemotherapy (low doses of oral cyclophosphamide and methotrexate) are chemotherapy options with proven efficacy and good safety profile in older patients, and trastuzumab is often added to these regimens. There is no real standard of care in this population , but chemotherapy regimens in combination with trastuzumab are often used. Results of the phase 3 CLEOPATRA study, published in 2012, established docetaxel plus trastuzumab and pertuzumab as a new first-line standard of care for this population. However, docetaxel is a chemotherapeutic agent with well known and clinically relevant toxicity, affecting quality of life. It was also known that metronomic chemotherapy with oral cyclophosphamide is an active chemotherapy regimen with minor toxicity and is thus suitable for older patients. There were, however, no relevant data for the effects of metronomic cyclophosphamide combined with anti-HER2 therapy in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. The present study aimed to investigate whether anti-HER2 blockade alone could be adequately effective in this population or whether addition of a milder type of chemotherapy is required. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Jul 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 8
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Worldwide total number of subjects |
80
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EEA total number of subjects |
74
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
2
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From 65 to 84 years |
69
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85 years and over |
9
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Recruitment
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Recruitment details |
Between July 2, 2013, and May 10, 2016, 80 patients were enrolled by 19 institutions in 7 countries. After review, 3 patients were found not eligible to this trial (two due to previous medical history including secondary cancers, one patient younger than 70 years old not fulfilling eligibility criteria based on ADL or IADL or CCI criteria). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
- HER-2 positive invasive breast cancer - Newly diagnosed or recurrent stage IV disease - Measurable (RECIST v. 1.1) or evaluable disease - Age ≥ 70 years of age, or ≥ 60 years old with required number of dependencies (defined based on ADL or iADL or CCI evaluations) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Randomization (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Trastuzumab + pertuzumab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Treatment cycles are defined as a 3 week period. Both treatments were given until disease progression or unacceptable toxicity or patient's refusal. Dose reductions were not allowed. In case of treatment delay of 3 weeks or more, the patient would discontinue the protocol-specified treatment. Tumour evaluation was done every 9 weeks, independently of treatment delays. After disease progression, all patients could be treated as per standard practice at the physician’s discretion, but they were also given the option of receiving intravenous trastuzumab-DM1 as part of the protocol treatment. Those patients are reported as having completed Period 1 as per EUDRACT reporting system requirements, although they all discontinued randomized treatment due to progressive disease. Cardiac monitoring was done with regular evaluation of LVEF every 9 weeks. For patients with progressive disease limited to the brain, a protocol amendment implemented in July 4, 2014 allowed continuation on the prot | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trastuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Trastuzumab should be administered at loading dose of 8 mg/kg of body weight on cycle 1, followed by a maintenance dose of 6 mg/kg every 3 weeks. The dose of trastuzumab does not need to be recalculated unless the body weight has changed by more than ± 10% from baseline. The initial dose of trastuzumab should be administered over 90 (± 10) minutes and patients observed for at least 30 minutes from the end of the infusion for infusion-related symptoms such as fever, chills etc. If the infusion is well tolerated, subsequent infusions may be administered over 30 (± 10) minutes and patients should be observed for a further 30 minutes. If a patient misses a dose of trastuzumab by more than 1 week, a re-loading dose of trastuzumab (8 mg/kg) may be given in the same fashion as for cycle 1. If the patient misses a maintenance dose of treatment by one week or less, then the usual maintenance dose should be given as soon as possible.
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Investigational medicinal product name |
Pertuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Pertuzumab should be given at a fixed loading dose of 840 mg on cycle 1, followed by 420 mg for subsequent cycles, every 3 weeks. The initial dose of pertuzumab should be given after the infusion of trastuzumab (following the observation period) and administered over 60 (± 10) minutes with patients to be observed for a further 60 minutes. If a patient misses a dose of pertuzumab by less than 3 weeks (i.e. the time between two sequential pertuzumab infusions is less than 6 weeks), no re-loading dose is required, but the maintenance dose of 420 mg pertuzumab should be administered as soon as possible.
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Arm title
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Trastuzumab + pertuzumab + metronomic cyclophosphamide | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Treatment cycles are defined as a 3 week period. Both treatments were given until disease progression or unacceptable toxicity or patient's refusal. Tumour evaluation was done every 9 weeks, independently of treatment delays. After disease progression, all patients could be treated as per standard practice at the physician’s discretion, but they were also given the option of receiving intravenous trastuzumab-DM1 as part of the protocol treatment.Those patients are reported as having completed Period 1 as per EUDRACT reporting system requirements, although they all discontinued randomized treatment due to progressive disease. Cardiac monitoring was done with regular evaluation of LVEF every 9 weeks. For patients with progressive disease limited to the brain, a protocol amendment implemented in July 4, 2014 allowed continuation on the protocol treatment after local brain therapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trastuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Trastuzumab should be administered at loading dose of 8 mg/kg of body weight on cycle 1, followed by a maintenance dose of 6 mg/kg every 3 weeks. The dose of trastuzumab does not need to be recalculated unless the body weight has changed by more than ± 10% from baseline. The initial dose of trastuzumab should be administered over 90 (± 10) minutes and patients observed for at least 30 minutes from the end of the infusion for infusion-related symptoms such as fever, chills etc. If the infusion is well tolerated, subsequent infusions may be administered over 30 (± 10) minutes and patients should be observed for a further 30 minutes. If a patient misses a dose of trastuzumab by more than 1 week, a re-loading dose of trastuzumab (8 mg/kg) may be given in the same fashion as for cycle 1. If the patient misses a maintenance dose of treatment by one week or less, then the usual maintenance dose should be given as soon as possible.
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Investigational medicinal product name |
Pertuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
Pertuzumab should be given at a fixed loading dose of 840 mg on cycle 1, followed by 420 mg for subsequent cycles, every 3 weeks. The initial dose of pertuzumab should be given after the infusion of trastuzumab (following the observation period) and administered over 60 (± 10) minutes with patients to be observed for a further 60 minutes. If a patient misses a dose of pertuzumab by less than 3 weeks (i.e. the time between two sequential pertuzumab infusions is less than 6 weeks), no re-loading dose is required, but the maintenance dose of 420 mg pertuzumab should be administered as soon as possible.
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Investigational medicinal product name |
Metronomic cyclophosphamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cyclophosphamide should be taken orally by the patient, at a daily dose of 50 mg/day, approximately at the same hour every day. If any intake should be missed/ forgotten by the patient, the normal schedule and dosage should be maintained, without trying to catch up with the dose that has been skipped.
In case that a patient only progresses in the brain, and the PHM treatment continues, a treatment delay of more than 21 days can be accepted in order for him/her to complete brain metastatic treatment (whole brain irradiation, radiosurgery or equivalent). However, treatment should be resumed at the latest three weeks after the day of completion of local treatment for brain disease. No premedication/ supportive treatment is needed for metronomic chemotherapy. No vital signs assessment required for cyclophosphamide.
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Period 2
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Period 2 title |
Post-progression (optional)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Trastuzumab-DM1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Treatment cycles are defined as a 3 week period. T-DM1 treatment should be administered until documented disease progression, unacceptable toxicity, or patient refusal. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trastuzumab-DM1
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
T-DM1 consists of the trastuzumab antibody conjugated to DM1. After binding to HER-2, T-DM1 is internalized and DM1 induces cancer cell death by inhibiting assembly of microtubules. T-DM1 should be given at a dose of 3.6 mg/kg IV every 3 weeks. The total dose depends on the patient’s weight on day 1 of each cycle.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Trastuzumab + pertuzumab
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Reporting group description |
Treatment cycles are defined as a 3 week period. Both treatments were given until disease progression or unacceptable toxicity or patient's refusal. Dose reductions were not allowed. In case of treatment delay of 3 weeks or more, the patient would discontinue the protocol-specified treatment. Tumour evaluation was done every 9 weeks, independently of treatment delays. After disease progression, all patients could be treated as per standard practice at the physician’s discretion, but they were also given the option of receiving intravenous trastuzumab-DM1 as part of the protocol treatment. Those patients are reported as having completed Period 1 as per EUDRACT reporting system requirements, although they all discontinued randomized treatment due to progressive disease. Cardiac monitoring was done with regular evaluation of LVEF every 9 weeks. For patients with progressive disease limited to the brain, a protocol amendment implemented in July 4, 2014 allowed continuation on the prot | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Trastuzumab + pertuzumab + metronomic cyclophosphamide
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Reporting group description |
Treatment cycles are defined as a 3 week period. Both treatments were given until disease progression or unacceptable toxicity or patient's refusal. Tumour evaluation was done every 9 weeks, independently of treatment delays. After disease progression, all patients could be treated as per standard practice at the physician’s discretion, but they were also given the option of receiving intravenous trastuzumab-DM1 as part of the protocol treatment.Those patients are reported as having completed Period 1 as per EUDRACT reporting system requirements, although they all discontinued randomized treatment due to progressive disease. Cardiac monitoring was done with regular evaluation of LVEF every 9 weeks. For patients with progressive disease limited to the brain, a protocol amendment implemented in July 4, 2014 allowed continuation on the protocol treatment after local brain therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All randomized patients were analyzed in the arm they were allocated by randomization
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Subject analysis set title |
T-DM1 population
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who started on T-DM1 treatment, which was offered after disease progression on randomized treatment, either trastuzumab + pertuzumab or trastuzumab + pertuzumab + metronomic cyclophosphamide
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Subject analysis set title |
Per protocol population with measurable disease
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who are eligible and have started their allocated treatment and had measurable disease at baseline.
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Subject analysis set title |
T-DM1 population with measurable disease
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who started T-DM1 treatment with measurable disease
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Trastuzumab + pertuzumab
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Reporting group description |
Treatment cycles are defined as a 3 week period. Both treatments were given until disease progression or unacceptable toxicity or patient's refusal. Dose reductions were not allowed. In case of treatment delay of 3 weeks or more, the patient would discontinue the protocol-specified treatment. Tumour evaluation was done every 9 weeks, independently of treatment delays. After disease progression, all patients could be treated as per standard practice at the physician’s discretion, but they were also given the option of receiving intravenous trastuzumab-DM1 as part of the protocol treatment. Those patients are reported as having completed Period 1 as per EUDRACT reporting system requirements, although they all discontinued randomized treatment due to progressive disease. Cardiac monitoring was done with regular evaluation of LVEF every 9 weeks. For patients with progressive disease limited to the brain, a protocol amendment implemented in July 4, 2014 allowed continuation on the prot | ||
Reporting group title |
Trastuzumab + pertuzumab + metronomic cyclophosphamide
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Reporting group description |
Treatment cycles are defined as a 3 week period. Both treatments were given until disease progression or unacceptable toxicity or patient's refusal. Tumour evaluation was done every 9 weeks, independently of treatment delays. After disease progression, all patients could be treated as per standard practice at the physician’s discretion, but they were also given the option of receiving intravenous trastuzumab-DM1 as part of the protocol treatment.Those patients are reported as having completed Period 1 as per EUDRACT reporting system requirements, although they all discontinued randomized treatment due to progressive disease. Cardiac monitoring was done with regular evaluation of LVEF every 9 weeks. For patients with progressive disease limited to the brain, a protocol amendment implemented in July 4, 2014 allowed continuation on the protocol treatment after local brain therapy. | ||
Reporting group title |
Trastuzumab-DM1
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Reporting group description |
Treatment cycles are defined as a 3 week period. T-DM1 treatment should be administered until documented disease progression, unacceptable toxicity, or patient refusal. | ||
Subject analysis set title |
ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All randomized patients were analyzed in the arm they were allocated by randomization
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Subject analysis set title |
T-DM1 population
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients who started on T-DM1 treatment, which was offered after disease progression on randomized treatment, either trastuzumab + pertuzumab or trastuzumab + pertuzumab + metronomic cyclophosphamide
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Subject analysis set title |
Per protocol population with measurable disease
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
All patients who are eligible and have started their allocated treatment and had measurable disease at baseline.
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Subject analysis set title |
T-DM1 population with measurable disease
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients who started T-DM1 treatment with measurable disease
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) rate at 6 months | ||||||||||||
End point description |
Progression free survival is defined as the time between the date of randomization and the date of disease progression or death. If neither event has been observed, then the patient is censored on the date of the last follow up examination.
Progression of the disease is defined based on one or several of the following criteria:
♦ Documented radiological progression as defined by RECIST 1.1.
♦ Development of new lesions
♦ Unequivocal (according to physician's assessment) deterioration of non-measurable lesions.
PFS (including the primary estimate at 6 months) is summarized by the empirical distribution function for interval censored data.
One patient in the trastuzumab and pertuzumab plus metronomic oral cyclophosphamide group was excluded from the interval-censored analysis because she had received trastuzumab and pertuzumab treatment during the first day but immediately stopped because of toxicity and withdrew consent.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
6 months from randomisation
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Statistical analysis title |
Primary analysis (Sargent and Goldberg design) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Both treatment groups were compared for PFS at 6 months with the aim of assessing whether one of the groups seemed superior and promising for further development. Assuming that PFS at 6 months for one group is 55%, and for the other group 40%, a sample size of 40 patients per group would result in an estimated probability of selecting the better treatment group of 0·81. With this design, there was a 63·5% chance of observing at least a 10% difference favouring the best regimen.
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Comparison groups |
Trastuzumab + pertuzumab v Trastuzumab + pertuzumab + metronomic cyclophosphamide
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Number of subjects included in analysis |
79
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||
Point estimate |
27.2
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
7.7 | ||||||||||||
upper limit |
49.4 | ||||||||||||
| Notes [1] - The decision rule for the primary analysis is based on the observed difference in PFS rate at 6 months between the two treatment arms. Corresponding confidence interval is providing as per EUDRACT reporting system requirements but is not used for the decision rule. Results of primary analysis are reported when data maturity for primary endpoint has been reached after all patients have been followed up for 6 months ( database lock 19 April 2017 ,median follow-up of 20.7 months) |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival is measured from the date of randomization to the date of death whatever the cause of death. Patients who are alive are censored at the last date known to be alive. OS is estimated by the Kaplan-Meier (KM) method. Median OS is provided with its 95% confidence interval (note that if upper boundary of the 95% confidence interval could not be estimated, it is entered as 100% to allow data entry into the EUDRACT reporting system).
OS results are reported at the time of final analysis with a data cut off dated 26 March 2021 corresponding to a median follow-up of 54.0 months.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation until end of follow-up
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| Notes [2] - Upper boundary of 95%CI not estimable, assigned to 100 based on EUDRACT reporting requirements |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Breast cancer specific survival (BCSS) | ||||||||||||
End point description |
Breast cancer specific survival is measured from the date of randomization to the date of death due to breast cancer. Deaths due to non-breast cancer causes are analyzed as competing risks. Patients who are alive are censored at the last date known to be alive. BCSS is estimated by the cumulative incidence function method. Median BCSS is provided with its 95% confidence interval (note that if upper boundary of the 95% confidence interval could not be estimated, it is entered as 100% to allow data entry into the EUDRACT reporting system).
BCSS results are reported at the time of final analysis with a data cut off dated 26 March 2021 corresponding to a median follow-up of 54.0 months.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation until end of follow-up
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| Notes [3] - Upper boundary of 95%CI not estimable, assigned to 100 based on EUDRACT reporting requirements [4] - Upper boundary of 95%CI not estimable, assigned to 100 based on EUDRACT reporting requirements |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Tumor response | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Responses were calculated according to RECIST version 1.1 on the corresponding per-protocol population (defined as all eligible patients who started their allocated treatment) with measurable disease at baseline. Tumour evaluation was done every 9 weeks, independently of treatment delays
Each patient will be assigned one of the following categories: complete response, partial response, stable disease, progressive disease, early death or not evaluable.
Early death is defined as any death occurring before the first per protocol time point of tumor reevaluation.
Patients’ response will be classified as "not evaluable" if insufficient data were collected to allow evaluation per these criteria.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from the start of study treatment until the end of treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
PFS rate at 6 months after T-DM1 start | ||||||||
End point description |
Progression free survival after T-DM1 is defined similarly to PFS, with the following differences:
♦ This analysis is restricted to patients who received T-DM1
♦ A new baseline is taken prior to start of T-DM1 to evaluate progression on T-DM1.
♦ The endpoint is measured from the start of T-DM1 administration.
PFS after T-DM1 start is summarized by the empirical distribution function for interval censored data.
PFS after T-DM1 start is reported at the time of final analysis with a data cut off dated 26 March 2021 corresponding to a median follow-up on T-DM1 of 33.7 months.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from start of T-DM1 until 6 months after start of T-DM1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Tumor response on T-DM1 | ||||||||||||||||||
End point description |
Responses were calculated according to RECIST version 1.1 on the corresponding T-DM1 population with measurable disease.
Each patient will be assigned one of the following categories: complete response, partial response, stable disease, progressive disease, early death or not evaluable.
Early death is defined as any death occurring before the first time point of tumor reevaluation.
Patients’ response will be classified as "not evaluable" if insufficient data were collected to allow evaluation per these criteria.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the last measurement of lesions prior to administration of T-DM1 as a new baseline until end of T-DM1 treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs are reported from the first administration of randomized treatment until the last administration of randomized treatment or start of T-DM1 whichever occurred last.
SAEs are reported until the end of follow-up period.
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Adverse event reporting additional description |
AEs are evaluated using CTC grading, SAEs using MedDra. Non-SAEs has not been collected specifically, all AEs will be reported in non-SAE section.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Trastuzumab + Pertuzumab + metronomic cyclophosphamide
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Trastuzumab + Pertuzumab
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Jul 2014 |
Patients considered to have a brain disease progression regardless their response in the peripheral disease were considered as eligible to shift from the combination of pertuzumab plus trastuzumab +/‐ chemotherapy to the trastuzumab‐ emtansine treatment (second part of the study). However, patients being treated with anti‐HER2 monoclonal antibodies for metastatic disease seem to suffer from an increased risk of brain metastases, even in cases with responsive peripheral disease (Stemmler et al., 2007). Based on a retrospective review of 122 patients, at the time that brain metastases were identified, in half of patients peripheral systemic
disease was either stable or responding to trastuzumab‐ based therapy. Correlation between HER2 overexpression of primary breast cancers and subsequent brain metastases is 97% (Fuchs et
al., 2002). Instead, progressive CNS disease probably results from poor penetration of these monoclonal antibodies into the brain, e.g. trastuzumab is a relatively large protein with a molecular weight 148,000. Therefore it would not be expected to cross the blood‐ brain barrier.
Based on that, we implemented that those patients that experience progression of brain disease or new brain lesions (of any size and any number) and present a response or stable disease in the peripheral disease can be considered (not obliged) to continue the systemic treatment they were receiving before brain disease progression (PH, PHM or T‐DM1) after the completion of local CNS treatment (radiation therapy, radiosurgery or equivalent). However, this change affected the dose interruption period that is considered acceptable in the previous version of the protocol. We expect that delays will occur for the patient to complete local CNS treatment and therefore a longer period of delay can be accepted (more than 3 weeks). However, they will need to resume on treatment three weeks at the latest after the day of completion of local treatment for brain disease. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29433963 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35636341 |
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