| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unterine myomas are benigne, monoclonal, hormone-sensitive, smooth muscle tumours of the uterus. They are the most common tumors of the female reproductive tract in the pre-menopausal women and mostly asymptomatic affecting 40% of women between 35 and 55 years. When symptomatic, the main symptoms are heavy uterine bleeding, abdominal pressure, abdominal pain, increased urinary frequency and infertility. |
| I miomi uterini sono tumori benigni, monoclonali, ormoni-sensibili, del tessuto muscolare liscio uterino. Sono i piu' comuni del tratto riproduttivo femminile nel periodo pre-menopausa e per lo piu' asintomatici; colpiscono circa il 40% delle donne tra 35 e 55 anni. nei casi sintomatici i maggiori sono: pesante sanguinamento uterino, pressione addominale, dolore addominale, aumento della frequenza di minzione ed infertilita'. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| fibrosi uterina |
| uterine fibroid |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Reproductive physiologi cal processes [G08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046801 |
| E.1.2 | Term | Uterine myoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Part I: •To compare and assess the sustained efficacy of two repeated 12-week treatment courses of daily administration of 5mg and 10mg doses of PGL4001 on uterine bleeding in women with uterine fibroids. Part II: •To compare and assess the sustained efficacy of four repeated 12-week treatment courses of daily administration of 5mg and 10mg doses of PGL4001 on uterine bleeding in women with uterine fibroids. |
| Parte I:•Confrontare e valutare l’efficacia sostenuta di due cicli ripetuti di trattamento di 12 settimane con somministrazione quotidiana di dosi da 5 mg e da 10 mg di PGL4001 sul sanguinamento uterino nelle donne affette da fibromi uterini. parte II: •Confrontare e valutare l’efficacia sostenuta di quattro cicli ripetuti di trattamento di 12 settimane con somministrazione quotidiana di dosi da 5 mg e da 10 mg di PGL4001 sul sanguinamento uterino nelle donne affette da fibromi uterini. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| •To compare and assess the sustained efficacy of two repeated 12-week treatment courses of daily administration of 5mg and 10mg doses of PGL4001 on Quality of Life (QoL), pain myoma volume and uterus volume. •To assess the overall safety of two repeated 12-week treatment courses of daily administration of 5mg or 10mg doses of PGL4001. •To compare and assess the sustained efficacy of four repeated 12-week treatment courses of 5mg and 10mg doses of PGL4001 on Quality of Life (QoL), pain, myoma volume and uterus volume. •To assess the overall safety of four repeated 12-week treatment courses of daily administration of 5mg or 10mg doses of PGL4001 |
| •Confrontare e valutare l’efficacia di due cicli ripetuti di trattamento di 12 settimane con somministrazione quotidiana di dosi da 5 mg e da 10 mg di PGL4001 sulla qualita' di vita,sul dolore,sul volume del mioma e sul volume dell’utero. •Valutare la sicurezza complessiva di due cicli ripetuti di 12 settimane con somministrazione quotidiana di dosi da 5 mg e da 10 mg di PGL4001. •Confrontare e valutare l’efficacia di quattro cicli ripetuti di trattamento di 12 settimane con somministrazione quotidiana di dosi da 5 mg e da 10 mg di PGL4001 sul volume del mioma e sul volume dell’utero,sulla qualita' di vita e sul dolore •Valutare la sicurezza complessiva di quattro cicli ripetuti di trattamento di 12 settimane con somministrazione quotidiana di dosi da 5 mg e da 10 mg di PGL4001 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Provision of written informed consent prior to any study related procedures. 2.Pre-menopausal women between 18 and 50 years inclusive. 3.Subject with a Body Mass Index ≥18 and ≤40. 4.Subject with hormonal levels FSH ≤ 20 mIU/mL (measured at screening 2 visit). 5.Subject with myomatous uterus < 16 weeks (compared to a uterus of 16 weeks of pregnancy) 6.Subject with a largest uterine myoma between 3 cm and 12 cm diameter inclusive. 7.Subject with menstrual cycle ≥22 and ≤35 days. The menstrual cycle between screening 1 visit and visit 2 should be the one considered for assessing eligibility. 8.PBAC score >100 as measured during screening over the first 8 days of the menstrual bleed. 9.Subject has no significant findings at breast examination at the screening visit. 10.Females of childbearing potential are advised to practice a non-hormonal method of contraception among one of the following:Sexual abstinence, Diaphragm, Condom, having a partner with a vasectomy with either confirmed azoospermia or performed at least 6 months prior to the study. Females of non-childbearing potential are defined as women with tubal ligation sterilisation at least two months before the start. |
| 1.Consegna del consenso informato scritto prima di dare avvio a qualsiasi procedura correlata allo studio. 2.Donne in pre-menopausa di eta' compresa tra i 18 e i 50 anni. 3.Soggetto con un indice di massa corporea ≥18 e ≤40. 4.Soggetto con livelli ormonali di FSH ≤20 mUI/ml (misurati alla visita di screening 2). 5.Soggetto con miomatosi uterina <16 settimane (rispetto ad un utero alla sedicesima settimana di gravidanza) 6.Soggetto con mioma uterino piu' grande dal diametro compreso tra i 3 cm e i 12 cm. 7.Soggetto con ciclo mestruale ≥22 e ≤35 giorni. Il ciclo mestruale tra la visita di screening 1 e la visita 2 dovrebbe essere quello preso in considerazione per valutare l’idoneita'. 8.Punteggio PBAC >100 misurato durante lo screening nei primi 8 giorni delle perdite mestruali. 9.Soggetto senza risultati significativi all’esame del seno durante la visita di screening. 10.Alle donne in eta' fertile e' consigliato di adottare uno dei metodi contraccettivi non ormonali elencati di seguito: Astinenza sessuale, Diaframma, Preservativo, partner sottopostosi a vasectomia o con azoospermia confermata o effettuata almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio. Sono definite donne non fertili quelle che presentano sterilizzazione mediante legamento delle tube, effettuata almeno due mesi prima di iniziare lo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.history of uterus surgery that would interfere with the study endpoints. 2. history of or current uterus, cervix, ovarian or breast cancer. 3.significant and persisting finding on Papanikolaou test (PAP) smear within the past 12 months. 4. history of endometrium hyperplasia or adenocarcinoma or similar lesions in the screening biopsy. 5. large uterine polyp (> 2cm). 6. calcified myomas and/or calcified uterus. 7. known severe coagulation disorder. 8. one or more ovarian cysts ≥ 4cm diagnosed by ultrasound. 9. history of treatment for myoma with a SPRM. 10. The subject has been taking prohibited medication : Treatments with progestins or an oral contraceptive within the month before the screening visit; Acetylsalicylic acid; mefenamic acid; anticoagulants and/or antifibrinolytic drugs within one week before the screening visit; Systemic glucocorticoid treatments and/or systemic depot glucocorticoid treatments within one week or two months before the screening visit, respectively; GnRH agonist and antagonist: 11.The subject is likely to require treatment during the study with drugs that are not permitted by the study protocol: progestins hormonal contraceptives, systemic glucocorticoids, GnRH agonist and GnRH antagonists. 12. treatment with a medication which includes potent inhibitors of CYP3A4 13.treatment with a medication which includes potent inducers of CYP3A4. 14.The subject requires treatment with a medication which includes P-gp substrates. 15.The subject has abnormal hepatic function at study entry 16. positive pregnancy test at baseline, is nursing or planning a pregnancy during the course of the study. 17. problem with alcohol or drug abuse. 18. mental condition rendering her unable to understand the nature, scope and possible consequences of the study, and/or evidence of an uncooperative attitude. 19.abnormal baseline findings, any other medical condition(s) or laboratory findings that, in the opinion of the investigator, might jeopardise the subject’s safety or interfere with study evaluations. 20. allergy to SPRMs or progestins or any of the ingredients of the study drug tablet 21.The subject is currently enrolled in an investigational drug or device study or participated in such a study within the previous 30 days and is still in exclusion period. |
| 1.intervento chirurgico all’utero che potrebbe interferire con gli endpoint dello studio. 2. anamnesi di attuale cancro all’utero, alla cervice, alle ovaie o al seno. 3.risultato significativo e persistente del pap test (Papanikolaou test, PAP) nei 12 mesi precedenti. 4.anamnesi di iperplasia o adenocarcinoma dell’endometrio o lesioni simili nella biopsia di screening. 5. grande polipo uterino (>2 cm). 6. calcificazione estesa dei miomi e/o dell’utero. 7. noto grave disturbo della coagulazione. 8. una o piu' cisti ovariche ≥4 cm diagnosticata/e mediante ecografia. 9. anamnesi di trattamento dei miomi con un SPRM (Selective Progesterone Receptor Modulator, modulatore selettivo del recettore del progesterone). 10.assunzione farmaci non ammessi: progestinici contraccettivo orale nel mese precedente la visita di screening; Acido acetilsalicilico; acido mefenamico; anticoagulanti e/o farmaci antifibrinolitici nella settimana precedente la visita di screening; glucocorticoidi per via sistemica e/o con glucocorticoidi a cessione prolungata per via sistemica, rispettivamente entro una settimana o due mesi prima della visita di screening; Agonisti e antagonisti dell’ormone liberante gonadotropine (GNRH) 11.Possibilita' di trattamento con farmaci non consentiti dal protocollo dello studio: progestinici (sistema intrauterino a rilascio sistemico o di progestinico), contraccettivi ormonali, glucocorticoidi sistemici (orali e iniettabili), agonista del GnRH e antagonisti del GnRH. 12.trattamento con un farmaco che include potenti inibitori del CYP3A4 13. trattamento con un farmaco che include potenti induttori del CYP3A4. 14.funzionalita' epatica anomala al momento dell’ingresso nello studio 15.positivita' al test di gravidanza al basale, sta allattando o sta pianificando una gravidanza nel corso dello studio. 16. problemi di abuso di alcool o stupefacenti. 17. stato mentale tale da renderlo incapace di comprendere la natura, lo scopo e le possibili conseguenze dello studio e/o evidenza di un’attitudine non collaborativa. 18. risultati anomali al basale, qualsiasi altra condizione medica o risultati di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con le valutazioni dello studio. 19. allergia ai modulatori selettivi del recettore del progesterone (SPRM), ai progestinici o a uno qualsiasi dei componenti della compressa del farmaco in studio (vedasi l’elenco dei componenti nel dossier dello sperimentatore). 20.Il soggetto e' attualmente arruolato in uno studio condotto su un farmaco o un dispositivo sperimentale o ha partecipato a tale studio nei 30 giorni precedenti e si trova ancora nel periodo di esclusione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary Efficacy Endpoint: Percentage of subjects who are in amenorrhea at the end of both treatment courses 1 and 2. Amenorrhea is defined as no more than 1 day of spotting within a 35 day interval. Primary Efficacy Endpoint: Percentage of subjects who are in amenorrhea at the end of all four treatment courses. |
| Endpoint primario di efficacia: Percentuale dei soggetti in amenorrea alla conclusione di entrambi i cicli di trattamento 1 e 2. L’amenorrea e' definita come non piu' di 1 giorno di perdite ematiche in un intervallo di 35 giorni. Endpoint primario di efficacia: Percentuale dei soggetti in amenorrea alla conclusione dei tutti i quattro cicli di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As soon as the last subject has completed Part I of the protocol and all data have been cleaned, the treatment groups will be unblinded, and the results up to and including the visit following the second course of treatment (visit 8) will be analysed (Full integrated Clinical Study Report [CSR]). As soon as the last subject has completed Part II of the protocol and all data have been cleaned, the results of the second part of the study will be analysed (separate Full CSR). |
| Appena l'ultimo soggetto ha completato la parte I del protocollo e tutti i dati siano stati puliti, aperto il cieco dei gruppi di trattamento, e i risultati incluse le visite successive al secondo trattamento (visita 8) saranno state analizzate. Non appena l'untimop soggetto avra' terminato la parte II del protocollo, i dati saranno stati puliti e i risultati della parte II analizzati |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| •Percentage of subjects who are in amenorrhea at the end of treatment course 3. •Percentage of subjects who are in amenorrhea at the end of treatment course 4. •Percentage of subjects in amenorrhea in the last 56 days of all four treatment courses. •Percentage of subjects in amenorrhea in the last 56 days of treatment course 3. •Percentage of subjects in amenorrhea in the last 56 days of treatment course 4. •Percentage of subjects with controlled bleeding in the last 56 days of all four treatment courses. •Percentage of subjects with controlled bleeding in the last 56 days of treatment course 3. •Percentage of subjects with controlled bleeding in the last 56 days of treatment course 4. •Proportion of days with uterine bleeding between visit 2 and visit 11. •Proportion of days with heavy uterine bleeding between visit 2 and visit 11. •Median time to amenorrhea during treatment course 3. •Median time to amenorrhea during treatment course 4. •Change from baseline to end of treatment course 3 in quality of life, measured with the UFS- QoL questionnaire. •Change from baseline to end of treatment course 4 in quality of life, measured with the UFS-QoL questionnaire. •Change from baseline to end of treatment course 4 in quality of life, measured with the EQ-5D questionnaire. •Change from baseline to end of treatment course 3 in pain, measured using a Visual Analogue Scale (VAS). •Change from baseline to end of treatment course 4 in pain, measured using a Visual Analogue Scale (VAS). •Change from baseline to visits 9, 10, 11 and 12 in the volume of the 3 largest myomas, measured by transvaginal ultrasound. •Change from baseline to visits 9, 10, 11 and 12 in uterus volume, measured by transvaginal ultrasound •Number and proportion of subjects withdrawing from treatment early for safety reasons related to study drug. •Number and proportion of subjects experiencing treatment-emergent adverse events including patient-reported adverse events and clinically significant changes in the parameters listed:Change from baseline in gynaecological examination, Change from baseline in ECG, Change from baseline in laboratory parameters, Change from baseline observed in vital signs measurements, Change from baseline in endometrial thickness assessed by transvaginal ultrasound, Change from baseline of the ovary observed by transvaginal ultrasound, Change from baseline in endometrium biopsy. •Time to return of menstruation following discontinuation of treatment course 3. •Time to return of menstruation following discontinuation of treatment course 4. •Assessment of blood loss during the first menstrual bleed after treatment course 4, using the Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC). •Frequency of PAEC observed in the endometrial biopsy 10-18 days after start of menstruation following the fourth 12-week course of treatment of PGL4001. •Change from baseline to start of second menstruation after the end of treatment course 2 in pain, measured using a VAS. •Change from baseline to start of second menstruation following the end of treatment course 3 in QoL, measured using the UFS-QoL. •Change from baseline to start of second menstruation following the end of treatment course 4 in QoL, measured using the UFS-QoL. •Change from baseline to start of second menstruation following end of treatment course 2 in pain, measured using a VAS. •Change from baseline to start of second menstruation following end of treatment course 3 in pain, measured using a VAS. •Change from baseline to start of second menstruation following end treatment course 4 in pain, measured using a VAS. •Change from baseline to end of study visit in QoL measured using the EQ-5D. •Proportion of subjects having surgery or any invasive procedure for myoma treatment at any time during the study. •Type of surgery/procedure performed. |
| •% di soggetti in amenorrea alla conclusione del ciclo di trattamento 3. •% di soggetti in amenorrea alla conclusione del ciclo di trattamento 4. •% di soggetti in amenorrea negli ultimi 56 giorni di tutti i quattro cicli di trattamento. •% di soggetti in amenorrea negli ultimi 56 giorni del ciclo di trattamento 3. •% dei soggetti in amenorrea negli ultimi 56 giorni del ciclo di trattamento 4. •% dei soggetti con sanguinamento controllato negli ultimi 56 giorni di tutti i quattro cicli di trattamento. •% dei soggetti con sanguinamento controllato negli ultimi 56 giorni del ciclo di trattamento 3. •% dei soggetti con sanguinamento controllato negli ultimi 56 giorni del ciclo di trattamento 4. •Proporzione dei giorni con sanguinamento uterino tra la visita 2 e la visita 11. •Proporzione dei giorni con abbondante sanguinamento uterino tra la visita 2 e la visita 11. •T mediano all’amenorrea nel corso del ciclo di trattamento 3. •T mediano all’amenorrea nel corso del ciclo di trattamento 4. •cambiamento dalla baseline alla visita 9, 10, 11 e 12 del volume dei 3 miomi piu' grandi •cambiamento dalla baseline alla visita 9, 10, 1 e 12 del volume dell’utero •Cambiamento intervenuto sulla qualita' di vita, dal basale alla conclusione del ciclo di trattamento 3. •Cambiamento intervenuto sulla qualita' di vita, dal basale alla conclusione del ciclo di trattamento 4. •Cambiamento intervenuto sulla qualita' di vita, dal basale alla conclusione del ciclo di trattamento 4. •Cambiamento intervenuto sul dolore, dal basale alla conclusione del ciclo di trattamento 3. •Cambiamento intervenuto sul dolore, alla conclusione del ciclo di trattamento 4. •Numero e proporzione di soggetti che si ritirano precocemente dal trattamento per motivi di sicurezza correlati al farmaco in studio. •Numero e proporzione di soggetti che manifestano eventi avversi emergenti dal trattamento, inclusi gli eventi avversi riferiti dalla paziente e i cambiamenti clinicamente significativi nei parametri elencati: Cambiamento nell’esame ginecologico dal valore basale, Cambiamento nell’ECG dal valore basale, Cambiamento nei parametri di laboratorio dal valore basale, Cambiamenti nelle misurazioni dei segni vitali dal valore basale, Cambiamento dello spessore endometriale, Cambiamento dell’ovaio, Cambiamento nella biopsia dell’endometrio dal valore basale. •T intercorso al ritorno del ciclo mestruale a seguito dell’interruzione del ciclo di trattamento 3. •T intercorso al ritorno del ciclo mestruale a seguito dell’interruzione del ciclo di trattamento 4. •Valutazione delle perdite ematiche durante le perdite del primo ciclo mestruale dopo il ciclo di trattamento 4, usando lo schema PBAC. •Frequenza di PAEC osservata nella biopsia endometriale 10-18 giorni dopo il ciclo mestruale a seguito del quarto ciclo di trattamento di 12 settimane con PGL4001. •Cambiamento intervenuto sul dolore, dal basale all’inizio del secondo ciclo mestruale dopo la conclusione del ciclo di trattamento 2. •Cambiamento intervenuto sulla qualita' di vita, dal basale all’inizio del secondo ciclo mestruale dopo la conclusione del ciclo di trattamento 3. •Cambiamento intervenuto sulla qualita' di vita dal basale alla visita di fine studio. •Proporzione dei soggetti sottoposti ad intervento chirurgico o a qualsiasi procedura invasiva per il trattamento dei miomi in un qualsiasi momento dello studio. •Tipo di chirurgia/procedura eseguito. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As soon as the last subject has completed Part I of the protocol and all data have been cleaned, the treatment groups will be unblinded, and the results up to and including the visit following the second course of treatment (visit 8) will be analysed (Full integrated Clinical Study Report [CSR]). As soon as the last subject has completed Part II of the protocol and all data have been cleaned, the results of the second part of the study will be analysed (separate Full CSR). |
| Appena l'ultimo soggetto ha completato la parte I del protocollo e tutti i dati siano stati puliti, aperto il cieco dei gruppi di trattamento, e i risultati incluse le visite successive al secondo trattamento (visita 8) saranno state analizzate. Non appena l'untimo soggetto avra' terminato la parte II del protocollo, i dati saranno stati puliti e i risultati della parte II analizzati |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Placebo utilizzato per mantenere in cieco - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| Placebo is used for maintaining blind - same IMP used at different dosage |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Ukraine |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Final clinical database lock |
| Final clinical database lock |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 34 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 34 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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