E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Lower Limb Spasticity |
Spasticità dell'arto inferiore |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Lower Limb Spasticity |
Spasticità dell'arto inferiore |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028335 |
E.1.2 | Term | Muscle spasticity |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10024132 |
E.1.2 | Term | Leg spasticity |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety and efficacy of a single treatment of 2 doses (4 U/kg and 8 U/kg) of BOTOX with standardized PT in pediatric patients with lower limb spasticity. |
Valutare la sicurezza e l'efficacia di un singolo trattamento di 2 dosi (4 U/kg e 8 U/kg) di BOTOX associato a terapia fisica (TF) standardizzata in pazienti pediatrici affetti da spasticità dell'arto inferiore |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female, 2 to 16 years and 11 months of age (prior to 17th birthday) at the day 1 visit • Minimum weight of 10 kg at the screening and day 1 visits • Monoplegic or hemiplegic patients with cerebral palsy who have dynamic muscle contracture (spasticity confirmed by Hypertonia Assessment Tool [HAT]) of the ankle plantar flexors associated with true equinus foot deformity as described by Rodda and Graham (2001; see Figure 1 in exclusion criteria). Equinovarus or equinovalgus deformities are acceptable. • MAS-B score ≥ 2 for the ankle plantar flexors and minimum range of dorsiflexion of 0 degrees of the ankle with knee fully extended in the study limb at screening and day 1 visits • Patients for whom study treatment in the 3 ankle plantar flexors (namely gastrocnemius, soleus, and tibialis posterior) of the study leg is appropriate • Gross Motor Function Classification System – Expanded and Revised (GMFCS-E&R) level I to IV at the screening visit • Patients who are on anti-spastic medications or muscle relaxants (eg, oral baclofen, tizanidine, dantrolene, scopolamine [oral or patch], vigabatrin, or benzodiazepine therapy) must be on a stable dose and regimen for at least 30 days prior to the day 1 visit • Patients who are on anti-epileptic medications must be on a stable dose and regimen for at least 30 days prior to the day 1 visit • Written informed consent has been obtained from parent/legally authorized representative • Written minor assent has been obtained in accordance with local laws and institutional review board (IRB)/independent ethics committee (IEC) requirements • Written documentation has been obtained in accordance with the relevant country and local privacy requirements, where applicable (eg, Written Authorization for Use and Release of Health and Research Study Information for United States [US] sites and written Data Protection consent for European Union [EU] sites) • Negative urine pregnancy test at the screening and day 1 visits (for females of childbearing potential, defined as females post menarche) |
- Soggetti di entrambi i sessi, di età compresa tra 2 e 16 anni e 11 mesi (prima del compimento del 17° compleanno) alla visita del giorno 1; - Peso minimo di 10 kg alle visite di screening e del giorno 1; Pazienti pediatrici monoplegici o emiplegici affetti da paralisi cerebrale che presentano contrattura muscolare dinamica (spasticità confermata con HAT [Hypertonia Assessment Tool]) dei flessori plantari della caviglia associata a reale deformità del piede equino come descritto da Rodda e Graham (2001; vedere la Figura 1 nei criteri di esclusione). Le deformità da piede equino-varo o equino-valgo sono accettabili; - Punteggio MAS-B 2 per i flessori plantari della caviglia e intervallo minimo di dorsiflessione della caviglia pari a 0 gradi con ginocchio dell'arto oggetto dello studio completamente esteso alle visite di screening e del giorno 1; - Pazienti per i quali il trattamento dello studio nei 3 flessori plantari della caviglia (ovvero gastrocnemio, soleo e tibiale posteriore) della gamba oggetto dello studio è appropriato; - Livello da I a IV secondo il sistema di classificazione GMFCS-E&R (Gross Motor Function Classification System Expanded and Revised) alla visita di screening; - I pazienti trattati con farmaci antispastici o miorilassanti (ad esempio baclofen orale, tizanidina, dantrolene, scopolamina [orale o cerotto], vigabatrin o benzodiazepine) devono aver assunto la terapia a una dose e a un regime di somministrazione stabile per almeno 30 giorni prima della visita del giorno 1; - I pazienti trattati con farmaci antiepilettici devono aver assunto la terapia a una dose e a un regime di somministrazione stabile per almeno 30 giorni prima della visita del giorno 1; - Ottenimento del consenso informato scritto di un genitore/rappresentante legalmente autorizzato; - Il consenso scritto dei minori deve essere stato ottenuto in conformità alle normative locali e ai requisiti della Commissione di revisione dell'istituzione/Comitato etico indipendente; - Dove applicabile, la documentazione scritta deve essere stata ottenuta in conformità ai requisiti nazionali e locali vigenti in materia di privacy (ad es. autorizzazione scritta all'uso e al rilascio delle informazioni sanitarie e dello studio di ricerca per i centri negli Stati Uniti [USA] e consenso scritto al trattamento dei dati per i centri nell'Unione Europea [UE]); - Risultato negativo del test di gravidanza sulle urine alle visite di screening e del giorno 1 (per i soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili, ovvero che abbiano avuto il menarca) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any uncontrolled clinically significant medical condition other than the one under study • Any medical condition that may put the patient at increased risk with exposure to Botulinum Toxin Type A Purified Neurotoxin Complex, including diagnosed muscular dystrophy (eg, Duchenne’s muscular dystrophy), myasthenia gravis, Eaton-Lambert syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, mitochondrial disease, or any other significant disease that might interfere with neuromuscular function • Fixed contracture of the ankle for the study limb • Patients with clinically significant spasticity of the knee flexors in the study limb (defined as either MAS-B knee score higher than MAS-B ankle score [with knee extended] or MAS-B knee score > 2 at the screening or day 1 visit) and require BOTOX injection to the knee flexors during the study • Patients with the following gait patterns in the study limb: Type 1 “drop foot” or Type IV “equinus with jump knee, or pelvic rotation, hip flexed, adducted, or internal rotation” (see Figure 1) • Uncontrolled epilepsy defined as more than 1 generalized seizure per month within 3 months prior to the day 1 visit or history of prolonged seizures or repetitive seizure activity requiring administration of a rescue benzodiazepine (oral, rectal, etc) more than once a month, seizures lasting more than 10 minutes, status epilepticus, or epilepsy with autonomic involvement within 9 months prior to the day 1 visit • Patients with presence or history of aspiration pneumonia, recurrent lower respiratory tract infections, uncontrolled asthma, or compromised respiratory function within 12 months prior to the day 1 visit that may indicate a vulnerable respiratory state per the investigator’s clinical judgment • Patients with presence or history (within 12 months prior to the day 1 visit) of aspiration or a condition(s) that, in the investigator’s opinion, may put the patient at an increased risk for aspiration (eg, significant drooling, chronic dysphagia [difficulty swallowing] requiring changes in diet, or clinically significant gastroesophageal reflux disease) • Patients previously exposed to botulinum toxin therapy of any serotype who have a history of allergy or sensitivity to the toxin or its components or other significant adverse experiences that, in the investigator’s opinion, may put the patient at an unacceptable risk • Botulinum toxin therapy of any serotype for any condition within 6 months prior to the day 1 visit • Patients who are on an active intrathecal baclofen pump therapy within 7 days prior to the day 1 visit or plan to receive such therapy during the study • History of treatment with phenol or alcohol block in the study limb within 12 months prior to the day 1 visit or planned treatment with phenol or alcohol block in any limb(s) during the study • History of or planned treatment during the study with selective dorsal rhizotomy or deep brain stimulation • History of surgical intervention of the lower leg (the knee and below of the study limb; except for tendon lengthening more than 12 months prior to the day 1 visit) or planned surgical intervention of any limb(s) during the study • Previous casting within 6 months prior to the day 1 visit or splinting with a dynamic splint (eg, Dynasplint® or UltraFlex) within 3 months prior to the day 1 visit for spasticity of the study limb or the affected upper limb, or planned casting or splinting with a dynamic splint (eg, Dynasplint or UltraFlex) for spasticity of the study limb or affected upper limb during the study • Females who are pregnant, nursing, or planning a pregnancy during the study • Females of childbearing potential (defined as females post menarche) not using reliable means of contraception (see Section 4.5.1.1 for acceptable contraceptive methods) |
- Qualsiasi condizione medica non controllata, clinicamente significativa, oltre a quella oggetto di studio; - Qualsiasi condizione medica che potrebbe esporre il paziente a un maggior rischio con l'esposizione alla tossina botulinica di tipo A, complesso di neurotossine purificato, compresa diagnosi di distrofia muscolare (ad es. distrofia muscolare di Duchenne), miastenia gravis, sindrome di Eaton-Lambert, sclerosi laterale amiotrofica, malattia mitocondriale o qualsiasi altra patologia significativa che potrebbe interferire con la funzionalità neuromuscolare; - Contrattura fissa della caviglia nell'arto oggetto dello studio; - Pazienti affetti da spasticità dei flessori del ginocchio clinicamente significativa nell'arto oggetto dello studio (punteggio MAS-B del ginocchio maggiore del punteggio MAS-B della caviglia [con ginocchio esteso] o punteggio MAS-B del ginocchio >2 alla visita di screening o del giorno 1) che necessitano di iniezione di BOTOX nei flessori del ginocchio durante lo studio; - Pazienti che presentano i seguenti modelli di andatura nell'arto oggetto dello studio: Tipo 1 "piede cadente" o Tipo IV "piede equino con ginocchio del saltatore o rotazione pelvica, flessione, adduzione o rotazione interna dell'anca" (vedere la Figura 1); - Epilessia non controllata, caratterizzata da più di 1 crisi convulsiva generalizzata al mese nei 3 mesi precedenti alla visita del giorno 1 o anamnesi di crisi convulsive prolungate o attività convulsive ripetitive che necessitano la somministrazione di una benzodiazepina di salvataggio (per via orale, rettale, ecc.) più di una volta al mese, crisi convulsive di durata superiore a 10 minuti, stato epilettico o epilessia con interessamento autonomico nei 9 mesi precedenti alla visita del giorno 1; - Pazienti con presenza o anamnesi di polmonite da aspirazione, infezioni ricorrenti delle vie respiratorie inferiori, asma non controllata o compromissione della funzionalità respiratoria nei 12 mesi precedenti alla visita del giorno 1, che, nel giudizio clinico dello sperimentatore, potrebbe essere indicativa di uno stato respiratorio vulnerabile; - Pazienti con presenza o anamnesi (nei 12 mesi precedenti alla visita del giorno 1) di aspirazione o di una o più condizioni che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero esporre il paziente a un rischio maggiore di aspirazione (ad es. salivazione eccessiva, disfagia cronica [difficoltà di deglutizione] che necessiti di cambiamenti dell'alimentazione o malattia da reflusso gastroesofageo clinicamente significativa); - Pazienti già sottoposti a terapia con tossina botulinica di qualsiasi sierotipo,che presentino anamnesi di allergia o sensibilità alla tossina o ai suoi componenti o altre esperienze avverse significative che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero esporre il paziente a un rischio inaccettabile; - Terapia con tossina botulinica di qualsiasi sierotipo per qualsiasi condizione nei 6 mesi precedenti alla visita del giorno 1; - Pazienti trattati con pompa di infusione intratecale di baclofen nei 7 giorni precedenti la visita del giorno 1 o che si prevede vengano sottoposti a tale terapia nel corso dello studio; - Anamnesi di trattamento con blocco fenolico o alcolico nell'arto oggetto di studio nei 12 mesi precedenti alla visita del giorno 1 o trattamento pianificato con blocco fenolico o alcolico in qualsiasi arto durante lo studio; - Anamnesi o previsione di trattamento durante lo studio con rizotomia dorsale selettiva o stimolazione cerebrale profonda [fine caratteri disponibili per la lista completa dei criteri di esclusione si prega di fare riferimento al protocollo, paragrafo 4.4] |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoints will be the average grade change from baseline to weeks 4 and 6 in MAS-B and the average CGI by Physician score at weeks 4 and 6. |
L'endpoint di efficacia primario sarà la variazione media del punteggio MAS B dal Baseline alle Settimane 4 e 6 e del punteggio CGI valutato dal medico alle Settimane 4 e 6 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline, week 4 and week 6. |
Baseline, Settimane 4 e 6 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Functional goals, active and passive, using GAS by Physician will be evaluated separately relative to baseline at weeks 8 and 12.
Secondary efficacy variables of the Modified Tardieu Scale (MTS) include the difference between slow (R2) and fast (R1) range of motion (R2 - R1) as well as respective change from baseline on the MTS for the ankle plantar flexors at weeks 2, 4, 6, 8, and 12.
Additionally changes from baseline for each R1 and R2 at each assessment point will be evaluated. |
L'endpoint di efficacia secondario include obiettivi funzionali (attivi e passivi) come il punteggio GAS (Goal Attainment Scale) valutato dal medico e relativo alla variazione dal Baseline alle Settimane 8 e 12 e il punteggio MTS (Modified Tardieu Scale), che ricomprende la differenza tra l'intervallo di movimento lento (R2) e veloce (R1) in gradi (R2 R1) così come la variazione dal Baseline alle Settimane 2, 4, 6, 8 e 12 del MTS relativo al gruppo muscolare principale. Inoltre, verranno valutate le modifiche dell angolo di movimento (R2 e R1) a partire dal Baseline e per ogni punto predeterminato di valutazione |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline, weeks 2, 4, 6, 8, 12. |
Baseline, Settimane 2, 4, 6, 8, 12. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
India |
Israel |
Korea, Republic of |
Philippines |
Russian Federation |
South Africa |
Turkey |
Ukraine |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |