| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High Risk Vascular Disease (HRVD) |
| Malattia ad alto rischio vascolare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HRVD includes patients with blockages in the blood vessels to their heart, brain or legs who are at high risk for having a heart attack stroke or may even die from the disease |
| Malattia ad alto rischio vascolare include pz con ostruzione dei vasi sanguigni del cuore, cervello o gambe che sono ad alto rischio di infarto o che possono anche morire per la malattia. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10047065 |
| E.1.2 | Term | Vascular disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051592 |
| E.1.2 | Term | Acute coronary syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011078 |
| E.1.2 | Term | Coronary artery disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003602 |
| E.1.2 | Term | Atherosclerosis cerebral |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to test the hypothesis that evacetrapib 130 mg daily, in comparison to placebo, reduces the incidence of the composite endpoint of cardiovascular (CV) death, mycocardial infarction (MI), storke, coronary revascularization, or hospitalization for unstable angina (UA) in high-risk vascular disease (HRVD) patients. |
| L’obiettivo primario di questo studio consiste nel testare l’ipotesi secondo cui evacetrapib, 130 mg/die, rispetto al placebo, riduce l’incidenza di endpoint quali la morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica o ricovero per angina instabile (UA) in pazienti ad alto rischio di malattia vascolare (HRVD). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to test the hypotheses that evacetrapib 130 mg daily, in HRVD patients compared to placebo: • Increases high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) at 3 months after randomization • Decreases low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) at 3 months after randomization Reduces the incidence of the following: • A composite endpoint of all-cause mortality, MI, stroke, coronary revascularization, or hospitalization for UA • Composite endpoint of CV death, MI, or coronary revascularization • Composite endpoint of CV death, MI, stroke, or hospitalization for UA • Composite endpoint of CV death, MI, or stroke • Recurrence of any component of the primary composite endpoint among those who had already reached the primary endpoint • Coronary revascularization • MI • CV death • All-cause mortality • Hospitalization for UA • Stroke |
| Gli obiettivi secondari dello studio consistono nel valutare le ipotesi secondo cui evacetrapib, 130 mg/die, rispetto al placebo, nei pazienti HRVD: aumenta il colesterolo trasportato dalle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) a 3 mesi dalla randomizzazione; riduce il colesterolo trasportato dalle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) a 3 mesi dalla randomizzazione. Riduce l’incidenza di: Endpoint composto da mortalità da qualsiasi causa, MI, ictus, rivascolarizzazione coronarica o ricovero per UA; endpoint composto da morte CV, MI o rivascolarizzazione coronarica; endpoint composto da morte CV, MI, ictus o ricovero per UA; endpoint composto da morte CV, MI o ictus; Ricorrenza di qualsiasi condizione dell’endpoint primario tra coloro che hanno già raggiunto l’endpoint primario; rivascolarizzazione coronarica; MI morte CV mortalità per qualsiasi causa;ricovero UA;ictus |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Patients with HRVD are defined by at least 1 of the following 4 groups.Note that an eligible patient may meet inclusion criteria for more than 1 group.1)History of ACS (that is, ≥30 days through 365 days after discharge forACS)2)Cerebrovascular Atherosclerotic Disease3)Peripheral Arterial Disease 4)Diabetes Mellitus with Documented Coronary Artery Disease.Patients are eligible to be included in the study only if they meet all of the following criteria: [1]Males or females ≥18 years of age with a diagnosis of HRVD (that is, meet at least 1 of the disease diagnostic criteria described above), and are clinically stable (as judged by the responsible physician)[2]Must be treated with a statin for at least 30 days prior to screening.If not treated with a statin, patients must have documented statin intolerance, or contraindication to statin (as defined in the protocol)[3]Have a screening HDL-C ≤80 mg/dL (≤2.1 mmol/L)[4]Have screening triglycerides (TG) ≤400 mg/dL (≤4.5 mmol/L)[5]Meet 1 of the following criteria:a)screening LDL-C no more than 10 mg/dL (0.3 mmol/L) above the target chosen by the investigator (either LDL-C <100 mg/dL [<2.6 mmol/L] or LDL-C <70 mg/dL [<1.8 mmol/L]) OR b) if LDL-C is greater than target, the patient must be on maximum tolerated statin dose (for at least 30 days), have documented statin intolerance, or contraindication to statin [6] At the time of screening, are able and willing to give written informed consent. For further details please refer to the Study Protocol. |
| I pazienti con HRVD sono definiti da almeno 1 dei seguenti 4 gruppi. Un paziente eleggibile può soddisfare i criteri di inclusione di più di 1 gruppo:1)Anamnesi di ACS (cioè, ≥30 giorni nei 365 giorni dopo la dimissione per ACS)2)Malattia Cerebrovascolare Aterosclerotica 3)Malattia Arteriosa Periferica 4)Diabete mellito con coronaropatia documentata.I pazienti sono eleggibili all’arruolamento nello studio solo se soddisfano tutti i criteri descritti di seguito:[1]Maschi o femmine con età ≥ 18 anni con diagnosi di HRVD (cioè, soddisfano almeno 1 dei criteri diagnostici della malattia descritti sopra) e clinicamente stabili (secondo il parere del medico responsabile). [2] Devono essere stati trattati con statina per almeno 30 giorni prima dello screening. In caso contrario i pazienti devono presentare una intolleranza o una controindicazione documentata alle statine (come definito nel protocollo). [3] Livelli di HDL-C ≤80 mg/dL (≤2,1 mmol/L) allo screening. [4] Livelli di TG ≤400 mg/dL (≤4,5 mmol/L) allo screening. [5] Soddisfano 1 dei seguenti criteri: a) livelli di LDL-C allo screening non superiori di 10 mg/dL (0,3 mmol/L) rispetto al target scelto dallo sperimentatore (o LDL-C <100 mg/dL [<2,6 mmol/L] o LDL-C <70 mg/dL [<1,8 mmol/L]) O b) se il livello di LDL-C è maggiore del target, il paziente deve essere trattato alla dose di statina massima tollerata (per almeno 30 giorni), avere una documentata intolleranza o controindicazioni alla statina. [6] Essere in grado e voler fornire il proprio consenso informato scritto allo screening. Per maggiori dettagli, si prega di far riferimento al Protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| [7] Are investigator site personnel directly affiliated with this study and/or their immediate families. Immediate family is defined as a spouse, parent, child, or sibling, whether biological or legally adopted [8]Are Lilly employees or are employees of the Academic Research Organization (ARO) or Clinical Research Organization (CRO) (that is, employees, temporary contract workers, or designees responsible for the conduct of the study). Immediate family of Lilly employees may participate in Lilly-sponsored clinical studies but are not permitted to participate at a Lilly facility. Immediate family is defined above [9] Are currently enrolled in, or discontinued within the last 30 days from, a clinical trial involving an investigational product or nonapproved use of a drug or device (other than the investigational product used in this study), or concurrently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study[10] Have previously completed or withdrawn from this study, or withdrawn from any other study investigating evacetrapib Medical Conditions Exclusion Criteria [11] Females who are known to be pregnant[12] Females who are breastfeeding[13] Women of child-bearing potential only (that is, women who are not surgically or chemically sterilized and who are between menarche and 1 year postmenopause), who test positive for pregnancy between screening and randomization (based on the required urine or serum pregnancy test) or who do not agree to use a reliable method of birth control during the study[14] History of transient ischemic attack (TIA) or ischemic stroke <30days and ACS <30 days[15] Any reading of systolic blood pressure ≥180 mm Hg or diastolic.blood pressure ≥110 mm Hg at screening or randomization[16] History of hemorrhagic stroke or intracranial hemorrhage[17] New York Heart Association class III or IV congestive heart failure[18] Serum creatinine >2.2 mg/dL (>194.5 μmol/L) at screening [19] Clinically active liver disease (for example, esophageal varices, jaundice, ascites, cholestasis, acute or chronic hepatitis). Patients are not excluded due to Gilbert's Syndrome or a history of cholelythiasis/cholecystectomy [20] History of malignancy (except for nonmelanoma skin cancer/basal cell or squamous cell carcinoma of the skin) within the preceding 3 years prior to screening [21] Known malabsorption syndrome with the exception of lactose intolerance[22] Patients with a known history of primary or secondary hyperaldosteronism [23] Patients with a history of intolerance/hypersensitivity to cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitors[24] Any clinically significant medical condition that according to the investigator could interfere with participation in the study [25] Patients whose life expectancy is anticipated to be less than 4 years [26] Unable or unwilling to comply with protocol requirements, or deemed by the investigator to be unfit for the study [27] Have a history of drug, alcohol, or substance abuse within the past 6 months, as assessed by the investigator Prior/Concomitant Therapy Exclusion Criteria [28] Concurrent or anticipated need for treatment with niacin >250 mg/day[29] Concurrent or anticipated need for chronic administration of drugs on the exclusion list[30] Previous exposure to (or participation in a trial of) the CETP inhibitors dalcetrapib or evacetrapib within the last 3 months or anacetrapib within the last 12 months. Procedure Exclusion Criteria[31] Any planned coronary angiography or coronary revascularization procedure. If angiography or revascularization is planned, patients may be screened and enrolled after all such planned procedures are completed. |
| [7]I pz fanno parte e/o sono parenti stretti del personale del centro di ricerca direttamente associato con questo studio.I parenti stretti sono coniuge,genitore,figlio/a o fratello/sorella sia biologico/a sia adottato/a legalmente.[8]I pz sono dipendenti di Lilly o dell’Academic Research Organization (ARO) o della Società per la ricerca clinica(CRO) (cioè,impiegato,lavoratore a contratto determinato o responsabile designato della conduzione dello studio).I parenti diretti dei dipendenti di Lilly possono partecipare agli studi sponsorizzati da Lilly,ma non possono accedere alle strutture Lilly.I parenti stretti sono definiti sopra[9] I pz sono arruolati o hanno interrotto negli ultimi 30 giorni la loro partecipazione a una sperimentazione clinica che coinvolge un prodotto sperimentale o l’uso non approvato di un farmaco o un dispositivo(diverso dal farmaco in studio usato in questo studio)o che sono arruolati contemporaneamente in un altro tipo di ricerca medica che è giudicato incompatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio.[10]Pz che hanno completato o hanno interrotto in precedenza questo studio o qualsiasi altro studio su evacetrapib.Criteri di esclusione relativi a condizioni mediche[11]Donne che sanno di essere incinte.[12]Donne che allattano al seno[13]Donne solo potenzialmente fertili(cioè, donne che non sono state sterilizzate chirurgicamente o chimicamente e che si trovano tra il menarca e il primo anno di postmenopausa),che presentano test di gravidanza positivo tra la visita di screening e la randomizzazione(in base al test di gravidanza su urina o siero richiesto) o che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (specificato nel Manuale procedurale [MOO]) durante lo studio.[14]Storia di TIA o ictus ischemico<30 giorni e ACS <30 giorni[15]Qualsiasi misurazione di pressione arteriosa sistolica≥180 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥110mmHg allo screening o alla randomizzazione.[16]Pregresso ictus emorragico o emorragia intracranica.[17]Insufficienza cardiaca congestizia definita dalla NYHA(New York Heart Association)di classe III o IV.[18]Livelli di creatinina sierica >2,2 mg/dL(>194,5 μmol/L)allo screening.[19]Epatopatia clinicamente attiva(per esempio,varici esofagee,ittero, ascite,colestasi,epatite acuta o cronica).La sindrome di Gilbert o una storia di colelitiasi/colecistectomia non preclude l’arruolamento nello studio.[20]Pregressa malignità (tranne nel caso di cancro della pelle non melanoma/carcinoma della pelle a cellule squamose) nei 3 anni precedenti lo screening.[21]Sindrome di malassorbimento nota, eccetto l’intolleranza al lattosio.[22]Pz con una anamnesi nota di iperaldosteronismo primitivo o secondario.[23]Pz con una anamnesi di intolleranza/ipersensibilità agli inibitori della CETP.[24]Qualsiasi condizione medica che,secondo il parere dello sperimentatore,potrebbe interferire con la partecipazione allo studio.[25]Pz con un’aspettativa di vita inferiore a 4 anni.[26]Pz incapaci o restii a soddisfare i requisiti del protocollo o ritenuti non idonei allo studio da parte dello sperimentatore.[27]Pz con una storia di abuso di farmaci,alcool o droghe nei 6 mesi precedenti,secondo la valutazione dello sperimentatore.Criteri di esclusione per terapia pregressa/concomitante [28]Trattamento concomitante o previsto con niacina >250 mg/die. [29]Assunzione cronica concomitante o prevista di farmaci dell’elenco dei farmaci vietati nel MOO.[30]Pregressa esposizione agli inibitori della CETP, dalcetrapib o evacetrapib,negli ultimi 3 mesi o anacetrapib negli ultimi 12 mesi o partecipazione a una sperimentazione su tali farmaci.Criteri di esclusione per procedura[31]Qualsiasi procedura di angiografia coronarica o rivascolarizzazione coronarica pianificata.In tal caso i pz devono essere sottoposti a screening e arruolati dopo la conclusione delle procedure pianificata |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to first occurrence of any component of the composite cardiovascular (CV) events of death, myocardial infarction (MI), stroke, coronary revascularization, or hospitalization for unstable angina (UA). |
| Tempo alla prima manifestazione di qualsiasi condizione dell’endpoint composto da morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica o ricovero per angina instabile. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Until all of the following criteria are satisfied: 1) at least 1136 patients experience 1 or more components of the primary composite endpoint of CV death, MI, stroke, coronary revascularization, or hospitalization for UA; 2) at least 500 patients experience 1 or more components of the composite endpoint of CV death, MI, or stroke; 3) at least 1.5 years have elapsed from the date of last patient randomized |
| Fino a quando tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:1)almeno 1136 pazienti presentano uno più componenti dell'endpoint primario di morte cardiovascolare,infarto miocardico,ictus, rivascolarizzazione coronarica ;2)almeno 500 pazienti che abbiano avuto uno o più endpoint quali morte cardiovascolare (CV), infarto miocardico (MI) o ictus 3)che siano trascorsi almeno 1,5 anni dalla data dell'ultimo pz randomizzato. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Compared to placebo: -Percent change from baseline of mean HDL-C levels at 3 months after randomization -Percent change from baseline of mean LDL-C levels at 3 months after randomization Time to first occurrence of: -A composite endpoint of all-cause mortality, MI, stroke, coronaryrevascularization, or hospitalization for UA -Composite endpoint of CV death, MI, or coronary revascularization - Composite endpoint of CV death, MI, stroke, or hospitalization for UA - Composite endpoint of CV death, MI, or stroke Time to first recurrence of: - Any component of the primary composite endpoint among those who had already reached the primary endpoint Time to first occurrence of: -Coronary revascularization -MI Time to: -CV death - All-cause mortality Time to first occurrence of: - Hospitalization for UA - Stroke |
| Rispetto al placebo: o variazione percentuale rispetto al basale dei livelli medi di HDL-C a 3 mesi dalla randomizzazione; o variazione percentuale rispetto al basale dei livelli medi di LDL-C a 3 mesi dalla randomizzazione. Tempo alla prima manifestazione di: o endpoint composto da mortalità per qualunque causa, MI, ictus, rivascolarizzazione coronarica o ricovero per UA; o endpoint composto da morte CV, MI o rivascolarizzazione coronarica; o endpoint composto da morte CV, MI, ictus o ricovero per UA; o endpoint composto da morte CV, MI o ictus. Tempo alla prima ricorrenza di: o qualsiasi componente dell’endpoint primario tra coloro che hanno già raggiunto l’endpoint primario. Tempo alla prima manifestazione di: o rivascolarizzazione coronarica; o MI. Tempo a: o morte CV; o mortalità per qualunque causa. Tempo alla prima occorrenza di: o ricovero per UA; o ictus. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| HDL-C and LDL-C are evaluated at 3 months after randomization. The other Secondary endpoints are event driven |
| HDL-C and LDL-C sono valutati a 3 mesi dopo la randomizzazione. Gli altri end points secondari sono event driven. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 141 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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