Clinical Trial Results:
BOTOX® Treatment in Pediatric Upper Limb Spasticity: Double-blind Study
Summary
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EudraCT number |
2012-000062-38 |
Trial protocol |
DE PL HU IT |
Global end of trial date |
06 Jul 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Jun 2018
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First version publication date |
11 Jun 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
191622-101
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01603602 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Allergan Limited
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Sponsor organisation address |
1st Floor Marlow International The Parkway, Marlow, Buckinghamshire, United Kingdom, SL7 1YL
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Public contact |
EU Regulatory Department, Allergan Limited, +44 1628 494444, ml-eu_reg_affairs@allergan.com
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Scientific contact |
EU Regulatory Department, Allergan Limited, +44 1628 494444, ml-eu_reg_affairs@allergan.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Jul 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Jul 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study will evaluate the safety and efficacy of BOTOX® (botulinum toxin Type A) in pediatric participants with upper limb spasticity.
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 Jul 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 63
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 79
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 48
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 21
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 2
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Worldwide total number of subjects |
235
|
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EEA total number of subjects |
88
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
182
|
||
Adolescents (12-17 years) |
53
|
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Adults (18-64 years) |
0
|
||
From 65 to 84 years |
0
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Pediatric participants with upper limb spasticity were randomized 1:1:1 to one of three treatment groups: BOTOX® 3 or 6 U/kg (unit per kilogram) or placebo. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
BOTOX® 6 U/kg | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) 6 U/kg into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly occupational therapy (OT). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BOTOX®
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
botulinum toxin Type A, onabotulinumtoxinA
|
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
|
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Routes of administration |
Intramuscular use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) into specified muscles of the upper limb.
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Arm title
|
BOTOX® 3 U/kg | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) 3 U/kg into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly OT. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BOTOX®
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
botulinum toxin Type A, onabotulinumtoxinA
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intramuscular use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Participants received intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) into specified muscles of the upper limb.
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Intramuscular injections of normal saline (placebo) into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly OT. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Normal Saline
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
0.9% Saline Solution
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intramuscular use
|
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Dosage and administration details |
Participants received intramuscular injections into specified muscles of the upper limb.
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|
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Baseline characteristics reporting groups
|
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Reporting group title |
BOTOX® 6 U/kg
|
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Reporting group description |
Intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) 6 U/kg into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly occupational therapy (OT). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BOTOX® 3 U/kg
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) 3 U/kg into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly OT. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Intramuscular injections of normal saline (placebo) into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly OT. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
BOTOX® 6 U/kg
|
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Reporting group description |
Intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) 6 U/kg into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly occupational therapy (OT). | ||
Reporting group title |
BOTOX® 3 U/kg
|
||
Reporting group description |
Intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) 3 U/kg into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly OT. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Intramuscular injections of normal saline (placebo) into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly OT. |
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End point title |
Average Change from Baseline in Modified Ashworth Scale-Bohannon (MAS-B) Score of the Principal Muscle Group at Weeks 4 and 6 | ||||||||||||||||
End point description |
The MAS-B was used to evaluate spasticity based on grading the resistance encountered in the principal muscle group (elbow and wrist) by means of passively moving a limb through its range of motion at a study specified velocity. The resistance encountered to passive stretch was graded using a 6-point scale where: 0=no increase in muscle tone (best) to 4=affected part(s) rigid in flexion or extension (worst). The scores at Weeks 4 and 6 were averaged. A Mixed Model Repeated Measures (MMRM) model was used for analysis. A negative change from Baseline indicates improvement.
Participants from the Modified Intent-to treat (mITT) population, all randomized participants with a valid MAS-B baseline score and at least one post-baseline measurement at weeks 2, 4, or 6 for the MAS-B of the principal muscle group and the CGI by physician, with data available for analysis.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline (Day 1) to Weeks 4 and 6
|
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
149
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [1] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures (MMRM) | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares (LS) Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.66
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.938 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.379 | ||||||||||||||||
Notes [1] - MMRM model with baseline MAS-B score as covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, visit, treatment-by-visit interaction, study center and previous botulinum toxin exposure, stratified by age and principal muscle group categories. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
151
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [2] | ||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.71
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.992 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.426 | ||||||||||||||||
Notes [2] - MMRM model with baseline MAS-B score as covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, visit, treatment-by-visit interaction, study center and previous botulinum toxin exposure, stratified by age and principal muscle group categories. |
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End point title |
Average Clinical Global Impression (CGI) of Overall Change by Physician at Weeks 4 and 6 | ||||||||||||||||
End point description |
The CGI of overall change (improvement or worsening) was assessed by the physician considering the participant’s clinical condition and severity of side effects using a 9-point scale where: -4=very marked worsening to +4=very marked improvement. The scores at Weeks 4 and 6 were averaged. A MMRM model was used for analysis.
Participants from the mITT population were used for analysis and included all randomized participants with a valid MAS-B baseline score and at least one post-baseline measurement at weeks 2, 4, or 6 for the MAS-B of the principal muscle group and the CGI by physician, with data available for analysis at the given time-point.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Weeks 4 and 6
|
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
149
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.155 [3] | ||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.21
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.082 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.511 | ||||||||||||||||
Notes [3] - MMRM model with baseline MAS-B score as covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, visit, treatment-by-visit interaction, study center and previous botulinum toxin exposure, stratified by age and principal muscle group categories. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
151
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.147 [4] | ||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.22
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.079 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.523 | ||||||||||||||||
Notes [4] - MMRM model with baseline MAS-B score as covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, visit, treatment-by-visit interaction, study center and previous botulinum toxin exposure, stratified by age and principal muscle group categories. |
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End point title |
Average Change from Baseline in MAS-B Score of the Finger Flexor Muscle Group at Weeks 4 and 6 | ||||||||||||||||
End point description |
The MAS-B was used to evaluate spasticity based on grading the resistance encountered in the finger flexor muscle group by means of passively moving a limb through its range of motion at a study specified velocity. The resistance encountered to passive stretch was graded using a 6-point scale where: 0=no increase in muscle tone (best) to 4=affected part(s) rigid in flexion or extension (worst). The scores at Weeks 4 and 6 were averaged. An Analysis of Covariance (ANCOVA) model was used for analysis. A negative change from Baseline indicates improvement.
Participants from the mITT population were used for analysis and included all randomized participants with a valid MAS-B baseline score and at least one post-baseline measurement at weeks 2, 4, or 6 for the MAS-B of the principal muscle group and the CGI by physician, with data available for analysis at the given time-point.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Day 1) to Weeks 4 and 6
|
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|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.111 [5] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.39
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.861 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.091 | ||||||||||||||||
Notes [5] - ANCOVA model including baseline MAS-B score of finger flexor muscle group as a covariate and factors of age group, treatment group, study center, and previous botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
59
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.078 [6] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.44
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.933 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.051 | ||||||||||||||||
Notes [6] - ANCOVA model including baseline MAS-B score of finger flexor muscle group as a covariate and factors of age group, treatment group, study center, and previous botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
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|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Goal Attainment Score (GAS) as Assessed by Physician Using a 6-Point Scale | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Two functional goals, one active and one passive, were selected by the participant and family in consultation with the physician investigator and/or treating physical therapist relative to the lower limb impairment due to spasticity. The physician assessed the achievement of the goals using a 6-point scale: where -3=worse than start to +2=much more than expected: improvements clearly exceed the defined therapeutic goal. An ANCOVA model was used for analysis. Participants from the mITT population were used for analysis and included all randomized participants with a valid MAS-B baseline score and at least one post-baseline measurement at weeks 2, 4, or 6 for the MAS-B of the principal muscle group and the CGI by physician, with data available for analysis. The number of subjects analysed in each arm at each time point is indicated by n.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 8 and 12
|
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 8, Active Goal
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.636 [7] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.498 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.305 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - ANCOVA model including baseline MAS-B score as a covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, study center and previous botulinum toxin exposure where age and principal muscle group were represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 8, Active Goal
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.658 [8] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.09
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.502 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.318 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - ANCOVA model including baseline MAS-B score as a covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, study center and previous botulinum toxin exposure where age and principal muscle group were represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 8, Passive Goal
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.243 [9] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.24
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.162 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.635 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - ANCOVA model including baseline MAS-B score as a covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, study center and previous botulinum toxin exposure where age and principal muscle group were represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 8, Passive Goal
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.412 [10] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.17
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.237 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.576 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [10] - ANCOVA model including baseline MAS-B score as a covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, study center and previous botulinum toxin exposure where age and principal muscle group were represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 12, Active Goal
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.904 [11] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.02
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.408 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.361 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - ANCOVA model including baseline MAS-B score as a covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, study center and previous botulinum toxin exposure where age and principal muscle group were represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 12, Active Goal
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2 [12] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.25
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.641 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.135 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [12] - ANCOVA model including baseline MAS-B score as a covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, study center and previous botulinum toxin exposure where age and principal muscle group were represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 12, Passive Goal
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.003 [13] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.59
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.21 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.978 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [13] - ANCOVA model including baseline MAS-B score as a covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, study center and previous botulinum toxin exposure where age and principal muscle group were represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 12, Passive Goal
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.327 [14] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.19
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.194 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.58 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [14] - ANCOVA model including baseline MAS-B score as a covariate; factors of age, principal muscle group, treatment, study center and previous botulinum toxin exposure where age and principal muscle group were represented by stratification categories. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in Severity of Spasticity of the Principal Muscle Group (R2-R1) Calculated Using the Modified Tardieu Scale (MTS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The MTS measured the difference between slow and fast range of motion (R2-R1) and respective change from baseline to each posttreatment visit. The MTS of the ankle was used to determine the passive range of movement at different movement velocities, V1 (as slow as possible) and V3 (as fast as possible) with the relative difference between a slow and a fast velocity passive stretch determining the dynamic component of the muscle contracture for the joint. At each visit, the investigator measured 2 joint angles by goniometer: the R1 angle which is the angle of catch after a fast velocity (V3) stretch and the R2 angle defined as the passive joint range of movement following a slow velocity (V1) stretch. The R2–R1 value indicated the level of the dynamic component of spasticity in the joint. The difference between slow (R2) and fast (R1) range of motion and respective change from baseline to each posttreatment visit on the MTS was derived. The mITT population was used for analysis.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Day 1) to Week 6
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 2, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.117 [15] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
12.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.089 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
27.293 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 2, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.273 [16] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
8.41
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.717 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
23.527 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [16] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 4, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.015 [17] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
14.71
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
2.958 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
26.458 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [17] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 4, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.046 [18] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
11.85
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.203 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
23.504 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [18] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 6, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [19] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
20.97
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
8.801 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
33.137 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [19] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 6, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.064 [20] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
11.35
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.662 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
23.362 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [20] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 8, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.013 [21] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
15.25
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
3.317 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
27.178 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [21] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 8, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.225 [22] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
7.22
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.488 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
18.934 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [22] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 12, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.409 [23] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
4.5
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.239 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
15.236 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [23] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 10 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 12, Elbow
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.47 [24] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3.86
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.69 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
14.419 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [24] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 11 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 2, Wrist
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.263 [25] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-6.13
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-16.962 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
4.706 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [25] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 12 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 2, Wrist
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.012 [26] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-14.6
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-25.846 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-3.36 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [26] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 4, Wrist
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.098 [27] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-10.64
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-23.277 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.996 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [27] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 4, Wrist
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.051 [28] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-13.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-26.26 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.068 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [28] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 15 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 6, Wrist
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.01 [29] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-17.11
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-30.031 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-4.189 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [29] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 16 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 6, Wrist
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.098 [30] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-11.25
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-24.622 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.131 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [30] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 17 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 8, Wrist
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.005 [31] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-17.71
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-29.888 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-5.537 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [31] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 18 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 8, Wrist
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.015 [32] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-15.74
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-28.293 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-3.194 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [32] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 19 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 12, Wrist
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BOTOX® 6 U/kg v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
156
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.02 [33] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-15.25
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-28.01 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-2.492 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [33] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline to Week 12, Wrist
|
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Comparison groups |
BOTOX® 3 U/kg v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
157
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.046 [34] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-13.52
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-26.797 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.243 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [34] - ANCOVA model including baseline MTS as a covariate and factors of age group, treatment group, study center and botulinum toxin exposure where age group is represented by stratification categories. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline (Day 1) to end of the study (Week 12)
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Adverse event reporting additional description |
The Safety Population, all treated participants based on the treatment received, was used to determine the number of participants at risk for Serious Adverse Events and Adverse Events.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
BOTOX® 6 U/kg
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Reporting group description |
Intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) 6 U/kg into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly occupational therapy (OT). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BOTOX® 3 U/kg
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Reporting group description |
Intramuscular injections of BOTOX® (botulinum toxin Type A) 3 U/kg into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly occupational therapy (OT). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Intramuscular injections of normal saline (placebo) into specified muscles of the upper limb on Day 1. Participants received weekly OT. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Apr 2012 |
Amendment 1: -Corrected typographical error regarding the maximum dose allowed in the 3 U/kg group to read “not to exceed 100 U” -Clarified that in the primary efficacy analyses, if a pairwise comparison in MAS-B was not statistically significant, the corresponding pairwise comparison in CGI by Physician would not be considered statistically significant regardless of the actual p value -Added clarification of when dose effectiveness would be concluded to address comments by US FDA (United States Food and Drug Administration) during the Special Protocol Assessment review -Clarified the ideal order in the timing of the CGI by Physician and spasticity assessments -Revised the question for the Patient-reported Onset of Spasticity Symptom Relief assessment from “have you noticed any treatment effect” to “have you noticed any effect” to minimize potential bias |
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28 Jan 2014 |
Amendment 2: -Added distinction between US FDA and non-US FDA clinical hypotheses, measures, and analyses -Specified that the C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale) was to be performed as a safety measure for participants ≥ 6 years of age at Day 1, and provided description of scale, data handling, and reference information -Added participant-reported benefit of injection question -Modified Exclusion regarding seizure frequency for exclusion -Modified Exclusion regarding vulnerable respiratory state -Added Exclusion to exclude participants with significant risk of suicide from treatment -Added a statement that participants may have stayed in the study even if a prohibited medication was administered -Clarified that school-based therapy, if relevant per local legislation, was permitted during the study -Added “or EMG” to the devices for muscle localization techniques -The original multiple testing procedure (Fisher’s Protected Testing procedure) was changed to a gatekeeping procedure to control type I error rate -Pairwise comparison for high dose (BOTOX 6 U/kg) versus low dose (BOTOX 3 U/kg) was removed to incorporate US FDA recommendation -Overall test for among-group comparison was removed since the gatekeeping procedure for the 2 pairwise comparisons was sufficient -Clarified that CGI by Physician was removed for non-US FDA primary analyses and was added for non-US FDA analyses as a secondary measure -Removed subgroup efficacy analyses by type of anesthesia -Revised sample size calculation to base the calculation on a 2-sample t-test -Removed passive range of motion bullet to indicate that assessment of passive range of motion could be performed as part of the MTS using the angle of slow stretch (R2) -Clarified that MAS-B and MTS for finger flexors were to be analyzed for the subgroup of participants with wrist identified as the principal muscle group |
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22 Jul 2016 |
Amendment 3: -Number of participants and sample size calculations were revised such that the estimated number of participants needed to complete study decreased from 351 to 213 based on adjusted treatment differences from upper limb studies -The intent-to-treat (ITT) population was replaced with the mITT population based on US FDA recommendation -Text describing sensitivity analyses was edited to spell out the covariate and factors in the MMRM model -Edited text and figure to specify that the principal muscle group should have been the wrist in participants with the same MAS-B scores in the elbow and the wrist at baseline -Added a responder status based on +1 score of CGI by Physician -The sensitivity analyses of MAS-B and CGI were changed to use the MI method for missing values instead of observed cases; sensitivity analyses using last observation carried forward (LOCF) were removed -The primary MAS-B analysis and US FDA coprimary MAS-B and CGI analyses were changed to use MMRM with observed data; ANCOVA with MI and observed data were used as sensitivity analyses -Subgroup analyses of AEs were deleted -Changed the multiple testing procedure (gatekeeping procedure) to the Hochberg procedure for the coprimary analysis for US FDA |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |