E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
sudden sensorineural hearing loss (SSHL) |
Plötzlicher unilateraler Hörverlust |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Ear, nose and throat diseases [C09] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10040016 |
E.1.2 | Term | Sensorineural hearing loss |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004854 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to determine the efficacy of ancrod as primary treatment of SSHL compared to placebo in patients with unilateral sudden sensorineural hearing loss as determined by audiometry |
Primäres Ziel: Bestimmung der Wirksamkeit von Ancrod im Vergleich zu Placebo als primäre Behandlung des plötzlichen, unilateralen sensorineuralen Hörsturzes bestimmt anhand der Audiometrie
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to evaluate: - The relationship between biomarkers and clinical efficacy. - The safety and tolerability of ancrod.
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Sekundäre Ziele der Studie sind: - Die Bestimmung der Beziehung zwischen Biomarkern und klinischer Wirksamkeit . - Bestimmung von Sicherheit und Verträglichkeit von Ancrod
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the following inclusion criteria in order to be eligible for this study: 1. Unilateral idiopathic sudden sensorineural hearing loss ≥30 dB in at least 2 consecutive frequencies in the affected ear or ≥20 dB in 3 consecutive frequencies based upon evaluation of 8 frequencies, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, and 8 kHz, compared to the contralateral ear. 2. Symmetric hearing prior to onset of SSHL, according to patient’s recollection. 3. Patients with hearing loss not greater than 90dB at 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, and 8 kHz. 4. Enrollment has to be accomplished within 7 days after SSHL onset. 5. Male or female aged ≥18 to ≤70 years. 6. Women of childbearing potential who are sexually active with opposite partners have to perform adequate contraception with a combination of a highly effective method of birth control and additional barrier contraception. [Highly effective method of birth control is defined as those, alone or in combination, that result in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly for the entire study duration: combined (oestrogen and gestagen) oral contraceptives, hormone implants, hormone injectables, or hormone containing intrauterine device that needed to be in place for a period of at least 2 months prior to screening. Additional barrier contraception (at least the following methods are allowed: condom of the male, diaphragm with spermicide, portio cap with spermicide) has to be used for the duration of the trial, defined as from the time of screening to at least 10 days after day 6 (Visit 4). A single barrier method is not acceptable. Women of non-childbearing potential can be included if surgically sterile (documented complete hysterectomy or bi-tubal ligations) or post-menopausal >1 year.] 7. Men of reproductive potential must use condoms. In addition, the female partner should also be on a safe hormonal contraception (e.g. combined oral contraceptives, hormone implants, hormone injectables or hormone containing intrauterine device) or use a barrier contraception (e.g. intrauterine device, diaphragm or portio cap with spermicide), if she is of childbearing potential. 8. Ability to understand and to follow the study protocol.
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1. Unilateraler, idiopathischer Hörsturz mit einem Hörverlust von ≥30 dB in zwei benachbarten Frequenzen oder ≥20 dB in 3 benachbarten Frequenzen im Frequenzbereich von 0.125-8 kHz, im Vergleich zum kontralateralen Ohr. 2. Symmetrisches Hörvermögen vor dem Hörsturz 3. Patienten mit einem Häöärverlust nicht größer als 90dB bei 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 und 8 kHz. 4. Aufnahme in die Studie innerhalb von 7 Tagen nach Beginn des Hörsturzes 5. Frauen oder Männer im Alter von 18 bis 70 Jahre 6. Sexuell aktive Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen adäquate Methoden zur Kontrazeption bestehend aus einer Kombination einer hockeffektiven Empfängnisverhütungsmethode zusammen mit einer Barrieremethode durchführen. Hocheffektive Methoden der Geburtenkontrolle sind definiert als solche– alleine oder in Kombination - , die eine Versagen von unter 1 % pro Jahr aufweisen, sofern sie über die gesamte Studiendauer verwendet werden: Kombinierte (Gestagen und Östrogen) orale Kontrazeptiva, Hormonimplantate, injizierbare Hormone oder hormonhaltige intrauterine Medizinprodukte, die mind. 2 Monate vor der Screeningvisite implantiert worden sind. Zusätzliche Barrieremethoden, die während der gesamten Studiendauer (vom Screening bis mind. 10 Tage nach Tag 6(Visite 4) verwendet werden müssen, sind: Kondome für Männer, Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid. Eine Barrieremethode alleine ist nicht akzeptabel. Frauen, die nicht gebärfähig sind, können eingeschlossen werden, sofern sie operativ sterilisiert (dokumentierte komplette Hysterektomie oder Ligation beider Eileiter) oder seit >1 Jahr postmenopausal sind. 7. Männer im reproduktionfähigen Alter müssen Kondome verwenden. Zusätzlich müssen die Partnerinnen im gebährfähigen Alter eine sichere hormonelle Kontrazeptionsmethode verwenden (z.B kombinierte orale Kontrazptiva, Hormonimplante, injezierbare Hormonpräparate, oder hormonhaltige intrauterine Medizinprodukte) oder eine weitere Barrieremethode verwenden (z.B. intrauterine Medizinprodukte Diaphragma, oder Portiopkappe mit Spermizid
8. Fähigkeit das Protokoll zu verstehen und den Anordnungen des Studienleiters zu folgen
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or breast-feeding female. 2. positive pregnancy test before receiving study drug 3. Body weight >140 kg. 4. Bilateral SSHL. 5. Incomplete recovery after previous SSHL, when symetric hearing loss was not reached again, according to patient´s recollection 6. Due to history of physical efforts suspected perilymph fistula or membrane rupture. 7. Previously existing, known retrocochlear hearing loss. 8. Any history of any ear operation or local inflammatory disease in the past one year 9. History of blunt or penetrating ear trauma, head trauma, barotrauma, or acoustic trauma immediately preceding SSHL. 10. History of Menière’s disease, autoimmune hearing loss, radiation-induced hearing loss, endolymphatic hydrops. 11. Any pre-treatment within the preceding 30 days prior to screening, ongoing treatment or planned treatment of SSHL-related hearing loss. 12. History of chronic inflammatory diseases or autoimmune diseases e.g. rheumatic disease, including rheumatoid arthritis, scleroderma, lupus erythematosus, polymyalgia rheumatica, polyarteritis nodosa, temporal/giant cell arteritis, Sjögren’s syndrome, or ulcerative colitis and Crohn’s disease. 13. History of unstable angina, coronary artery stenting or bypass grafting within three months of enrolment, transient ischemic attacks or stroke within four weeks of enrolment. 14. Prior chemotherapy or treatment with immunosuppressant drugs (azathioprine, chlorambucil, cyclophosphamide, or other alkylating agents), cyclosporine, etanercept, infliximab, interferon or any therapy with drugs known as ototoxic (e.g. aminoglycosides, cisplatin, loop diuretics, quinine etc.) in the past 6 months. 15. Gastrointestinal pathology: lesions liable to bleed such as active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, history of gastrointestinal bleeding, or recent hemorrhage at any anatomical site requiring medical intervention. 16. Screening plasma fibrinogen level of <180 mg/dL. 17. Known disorder of platelet function or coagulation abnormality. 18. Platelet count of <100,000/mm3. 19. Severe liver disease. 20. Hepatic failure (e.g., aspartate aminotransferase (SGOT) or alanine aminotransferase (SGPT) ≥3 × upper limit of normal [ULN]) 21. Treatment with hyperbaric oxygen within one week prior to study drug. 22. Renal insufficiency (e.g., blood urea nitrogen or creatinine ≥2 × ULN) or patients on renal dialysis. 23. Use of another investigational drug within 30 days prior to SSHL onset. 24. Any other serious medical condition that might interfere with subject evaluation over the 90-day study period, based on the investigator’s judgment, e.g. planned surgical intervention or any other condition which might give doubt for non-completing the study e.g. planned holiday, distance between investigational center and place of origin. 25. Known hypersensitivity to the drug substance or excipients. 26. Blood or blood product infusion within one week prior to study drug. 27. Use of any prohibited drug listed in chapter 6.4.1 and 6.4.2 of this study protocol. 28. Immunoglobulin infusion 4 weeks prior to study drug. 29. Planned treatment using intramuscular injections (e.g. vaccinations, vitamin B therapy) 30. Conditions associated with an increased risk of hemorrhaging such as major surgery, history of hemorrhagic stroke, intracranial hematoma, subarachnoid hemorrhage, diabetic retinopathy, retinopathy grade 3 or worse, known hemostatic disorders 31. Uremia and renal colic with calculus, cerebrovascular accident, and history of neurosurgery 32. History of malignant hypertension and/or diastolic pressure > 105 mmHg 33. Acute pericarditis 34. Subacute bacterial endocarditis 35. Septicemic states with or without evidence of diffuse intravascular coagulation 36. History of clinically relevant immediate-type allergy (type I) with respect to e.g. mildew, (house dust) mite, cockroach, hymenoptera venom, dog, cow and honeydew melon 37. Hearing loss of infectious or oncology origin
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1. Schwangere oder stillende Mütter 2. postiver Schwangerschaftstest vor Einnahme der Studienmedikation 3. Körpergewicht > 140 kg 4. Bilateraler Hörsturz 5. Unvollständige Wiederherstellung des Hörvermögens nach vorhergehendem Hörsturz, wenn das symetrische Hörvermögen nach Einschätzung des Patienten nicht wieder erreicht wurde 6. Durch körperliche Anstrengung verursachte Perilymph-Fistel oder Membranruptur 7. Vorbestehender, bekannter retrocochlearer Hörverlust 8. Vorgeschichte jeglicher Ohroperation oder lokaler Entzündungen im vergangenen Jahr 9. Vorgeschichte eines stumpfen oder penetrierenden Ohrtraumas, Kopftraumas, Barotraumas oder eines akustischen Traumas unmittelbar vor dem Hörsturz 10. Vorgeschichte von Menière'scher Krankheit, Hörverlust aufgrund einer Autoimmunerkrankung, strahlungsbedingter Hörverlust oder endolymphatischer Hydrops 11. Jegliche Vorbehandlung innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening, fortlaufende Behandlung oder geplante Behandlung des Hörsturzes. 12. Vorgeschichte chronisch entzündlicher oder Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis, Sklerodermie, Lupus erythematodes, Polymyalgia rheumatica, Polyarteritis nodosa, Riesenzellarteriitis, Sjögren’s Syndrom, oder ulcerative Colitis 13. Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, koronare Stent- oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 3 Monate, transiente ischämische Attacke oder Schlaganfall vier Wochen vor Aufnahme in die Studie 14. Vorhergehende Chemotherapie oder Behandlung mit Immunsuppressiva (Azothioprine, Chlorambucil, Cyclophosphamide oder andere alkylierende Substanzen), Cyclosporin, Etanercept, Infliximab, Interferon oder Substanzen mit ototoxischem Potential (Aminoglycoside, Cisplatin, Schleifendiuretika, Chinin, etc.) in den letzten 6 Monaten 15. Gastrointestinale Pathologie: Läsionen, die ursächlich für Blutungen sind: Aktiver Magenulcus, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen oder anderen behandlungsbedürftigen Blutungen 16. Plasma Fibrinogenkonzentration bei der Screeninguntersuchung < 180 mg/dl 17. Thrombozytenfunktionsstörung oder Gerinnungsanomalien 18. Thrombozytenzahl < 100,000/mm3 19. Schwere Lebererkrankungen 20. Leberversagen (SGOT, SGPT ≥ 3 × oberer Normwert) 21. Behandlung mit hyperbarem Sauerstoff eine Woche vor Applikation der Studienmedikation 22. Niereninsuffizienz (Kreatinin ≥ 2 × oberer Normwert) oder Dialysepflicht 23. Einnahme einer anderen Studienmedikation innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn des Hörsturzes 24. Jede andere ernsthafte Erkrankung, die sich nach Einschätzung des Studienarztes auf die Untersuchung des Patienten in der 90 Tage dauernden Studienperiode auswirken könnten, wie z.B. eine geplante Operation, aber auch andere Einschränkungen wie z.B. geplanter Urlaub oder die Entfernung zum behandelnden Studienzentrum, die eine vollständige Teilnahme an der Studie zweifelhaft machen 25. Überempfindlichkeit gegen die Prüfsubstanz oder die verwendeten Hilfsstoffe 26. Transfusion von Blut oder Blutprodukten eine Woche vor Applikation der Studienmedikation 27. Verwendung nicht erlaubter Medikamente und Behandlungen (Kapitel 6.4.1 und 6.4.2. im Studienprotokoll) 28. Immunoglobulin-Infusion 4 Wochen vor Applikation der Studienmedikation 29. Geplante Behandlung mit intramuskulären Injektionen (z.B. Impfungen, Vitamin B Therapie) 30. Alle Zustände, die ein erhöhtes Blutungsrisiko beinhalten: große Operationen, Vorgeschichte eines Schlaganfalls, intrakranielles Hämatom, SAB, diabetische Retinopathie, Retinopathy Grad 3 oder schlechter, bekannte hämostatische Erkrankungen 31. Urämie und Nierenkoliken mit Steinen, zerebrovaskuläre Vorfälle, Vorgeschichte neurochirurgischer Operationen. 32. Vorgeschichte maligner Hypertension und/ oder diastolischer Blutdruck von > 105 mmHg 33. Akute Perikarditis 34. Subakute bakterielle Perikarditis 35. Sepsis mit oder ohne Evidenz diffuser intravaskulärer Koagulation 36. Vorgeschichte klinisch relevanter allergischer Reaktion vom Soforttyp 1 z.B. Reaktion auf Schimmel, (Hausstaub-)Milben, Schaben, Insektengifte, Hunde, Kühe und Honigmelone. 37. Hörverlust infektiösen oder onkologischen Ursprunges
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome measure for this study is the change in pure tone audiogram (PTA) in the affected ear from screening until Day 8. The PTA will be calculated as the arithmetic mean of air conduction thresholds at the affected consecutive frequencies in the frequency range of 0.125 to 8 kHz. A non-affected frequency within two affected frequencies will be included. |
Als Primävariablen wird die Veränderung des betroffenen Ohres von der Screeningmessung bis zum Tag 8 in der Tonaudiometrie (PTA) gemessen. Diese wird als arithmetisches Mittel der Hörschwellen für die betroffenen Frequenzen (0,125-8 kHz) berechnet. Nicht betroffene Frequenzen zwischen 2 betroffenen eingeschlossen.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary outcome measures will include: - Change in word recognition score from screening to Day 8, Day 30 and Day 90. - Change of audiogram in the affected ear from screening to Day 30 and Day 90. - Change in fibrinogen concentration from screening to Day 2 and Day 8. - Change in biomarkers from screening to Day 8. - Patient assessment of change in hearing impairment. Physician assessment of change in hearing impairment. Change in tinnitus severity.
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Die Sekundärvariablen beinhalten die Messungen: - Veränderung der Worterkennung vom Screening bis zum Tag 8, 30 und 90. - Veränderungen des Audiogrammes (betroffenes Ohr) vom Screening bis zum Tag 30 und 90. - Veränderung der Fibrinogenkonzentration vom Screening bis zum Tag, 2, 8, 30 und 90. - Veränderungen der Biomarker vom Screening bis zum Tag 8. - Die Veränderung der Hörverschlechterung in der Patientenbeurteilung - Veränderung der Tinnitusschwere |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 8 as well as 30 and 90 |
Tag 8 bzw 30 und 90 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Letzter Teilnehmer . letzte visite |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |