| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neuroblastoma |
| Neuroblastoma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neuroblastoma is a cancer of specialised nerve cells called neural crest cells. These cells are involved in the development of the nervous system and other tissues. |
El neuroblastoma es un tumor de las células de la cresta neural.
Estas células están implicadas en el desarrollo del sistema nervioso y otros
tejidos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029261 |
| E.1.2 | Term | Neuroblastoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To test whether bevacizumab added to a backbone chemotherapy regimen (temozolomide or irinotecan-temozolomide) demonstrates activity in children with relapsed or refractory neuroblastoma
- To test whether the addition of irinotecan to temozolomide increases the activity of chemotherapy in children with relapsed or refractory neuroblastoma |
- Comprobar si la adición del bevacizumab a una pauta quimioterápica básica (temozolomida o irinotecán+temozolomida) demuestra actividad en los niños con neuroblastoma resistente o recidivante.
- Comprobar si la adición del irinotecán a la temozolomida aumenta la actividad de la quimioterapia en niños con neuroblastoma resistente o recidivante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety of the above therapy regimens and to compare how the combinations influence the frequency of relapsing and prolong the survival of treated patients. |
| - Evaluar la seguridad (toxicidad) de las pautas empleadas y comparar la forma en que las diferentes combinaciones influyen en la frecuencia de las recaídas y prolongan la supervivencia de los pacientes tratados. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease specific
? Histologically proven neuroblastoma as per International Neuroblastoma Staging System (INSS) definition
? Relapsed or refractory neuroblastoma
o Relapsed: any relapsed or progressed high-risk neuroblastoma
o Refractory high risk disease: Lack of adequate response to frontline therapy that precludes the patient from proceeding to consolidation therapies (e.g myeloablative chemotherapy)
? Measurable disease by cross sectional imaging (RECIST) or evaluable disease (uptake on MIBG scan with or without bone marrow histology). Patients with only bone marrow detectable disease (bone marrow aspirate or trephine) are NOT eligible for the study
General
? Age ?1 to ?21 years
? Informed consent from patient, parent or guardian
Performance and organ function
? Performance Status:
o Lansky ? 50%, Karnofsky ? 50% or ECOG ?3
(Patients who are unable to walk because of paralysis, but who are able to sit upright unassisted in a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing performance score)
? Life expectancy of ?12 weeks
? Bone marrow function (within 72 hours of eligibility assessment):
o No bone marrow disease:
? Platelets ? 75 x 10e9/L (unsupported for 72 hours)
? ANC ? 0.75 x 10e9/L (no G-CSF support for 72 hours)
? Haemoglobin > 7.5 g/dL (transfusions allowed)
o Bone marrow disease:
? Platelets ? 50 x109/L (unsupported for 72 hours)
? ANC ?0.5 x 10e9/L (no G-CSF for 72 hours)
? Haemaglobin > 7.5 g/dL (transfusions allowed)
? Renal function (within 72 hours of eligibility assessment):
o Absence of clinically significant proteinuria (early morning urine dipstick ?2+). When the dipstick urinalysis shows a proteinuria > 2+, a protein:creatinine (Pr/Cr) ration must be < 0.5 or a 24 hour protein excretion must be < 0.5g
o Serum creatinine ?1.5 ULN for age, if higher, a calculated GFR (radioisotope) must be ? 60 ml/min/1.73 m2
? Liver function (within 72 hours of eligibility assessment): AST and ALT ?2.5 ULN and total bilirubin ?1.5 ULN. In case of liver metastases, AST and ALT ?5 ULN and total bilirubin ?2.5 ULN
? Cardiac function, shortening fraction ?29% on echocardiogram
? Coagulation, patients not on anticoagulation must have an INR ?1.5 and APTT ?1.5 ULN for age. Anticoagulation is permitted as long as the INR or APTT is within therapeutic limits (according to the medical standard of the institution) and the patient has been on a stable dose of anticoagulants for at least two weeks at the time of study enrolment. Blood pressure below 95th centile for age and sex. Use of antihypertensive medication is permitted
? Males or females of reproductive potential may not participate unless they agree to use an effective contraceptive method, for the duration of study therapy and for up to 6 months after the last dose of trial drugs. A negative urine pregnancy test must be obtained within 72 hours prior to dosing in females who are post-menarche |
Específicos de la enfermedad
? Neuroblastoma con confirmación histológica según definición INSS (Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma).
? Neuroblastoma resistente o recidivante.
o Tumor recidivante: cualquier neuroblastoma de alto riesgo con recidiva o progresión.
o Tumor resistente de alto riesgo: ausencia de respuesta suficiente al tratamiento de primera línea que impide al paciente pasar a los tratamientos de consolidación (p. ej., quimioterapia mieloablativa).
? Tumor mensurable mediante imagen transversal (RECIST) o evaluable (captación en gammagrafía con MIBG, con o sin histología de médula ósea). Los pacientes con tumor detectable exclusivamente en la médula ósea (biopsia por trépano o aspiración de médula ósea) NO se consideran aptos para el estudio.
Generales
? Edad: de ? 1 a ? 21 años.
? Consentimiento informado firmado por el paciente, progenitor o tutor.
Estado funcional y funciones orgánicas
? Estado funcional:
o Lansky ? 50%, Karnofsky ? 50% o ECOG ? 3.
(Los pacientes incapaces de caminar por parálisis, pero con capacidad de sedestación sin ayuda en una silla de ruedas, se consideran deambulantes para la valoración del estado funcional).
? Esperanza de vida ? 12 semanas.
? Función de la médula ósea (en las 72 horas previas a la evaluación de idoneidad).
o Médula ósea sana:
? Plaquetas ? 75 × 109/l (sin apoyo durante 72 horas).
? Neutrófilos ? 0,75 × 109/l (sin apoyo con G-CSF durante 72 horas).
? Hemoglobina ? 7,5 g/dl (se permiten transfusiones).
o Médula ósea afectada:
? Plaquetas ? 50 × 109/l (sin apoyo durante 72 horas).
? Neutrófilos ? 0,5 × 109/l (sin apoyo con G-CSF durante 72 horas).
? Hemoglobina ? 7,5 g/dl (se permiten transfusiones).
? Función renal (en las 72 horas previas a la evaluación de idoneidad):
o Ausencia de proteinuria de trascendencia clínica (tira reactiva en primera orina de la mañana < ++). Si en la tira se aprecia proteinuria ? ++, debe demostrarse un cociente proteínas/creatinina (Pr/Cr) < 0,5 o proteinuria total < 0,5 g en orina de 24 horas.
o Creatinina sérica ? 1,5 LSN (límite superior de la normalidad, ajustado para la edad); si fuera superior, el FG calculado por gammagrafía debe ser ? 60 ml/min/1,73 m2.
? Función hepática (en las 72 horas previas a la evaluación de idoneidad): ASAT o ALAT ? 2,5 LSN y bilirrubina total ? 1,5 LSN. En caso de metástasis hepáticas, ASAT o ALAT ? 5 LSN y bilirrubina total ? 2,5 LSN.
? Función cardíaca: fracción de acortamiento ? 29% por ecocardiografía.
? Pruebas de coagulación: pacientes no anticoagulados con IIN ? 1,5 y TTPa ? 1,5 LSN ajustado para la edad; se permite la anticoagulación si el IIN o la TTPa están dentro de los límites terapéuticos (según criterios habituales del centro) y el paciente lleva recibiendo una dosis estable de anticoagulantes durante al menos las dos semanas previas a su incorporación al estudio.
? Tensión arterial < centil 95 por edad y sexo; se permite el tratamiento antihipertensor.
Los pacientes de ambos sexos en edad de procrear no pueden participar en el estudio a menos que se comprometan a utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras dure el tratamiento en estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de los fármacos en estudio. En las chicas que hayan pasado la menarquia, debe obtenerse una prueba negativa de embarazo en orina en las 72 horas previas a la primera dosis. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Previous treatment with bevacizumab, temozolomide, irinotecan or any combination of these drugs
? Known hypersensitivity to:
o Any study drug or component of the formulation
o Chinese hamster ovary products or other recombinant human or humanised antibodies
? Prior severe arterial thrombo-embolic events (e.g. cardiac ischemia, cerebral vascular accident, peripheral arterial thrombosis)
? Any ongoing arterial thrombo-embolic events
? Patient less than (at point of eligibility assessment):
o 48 hours post bone marrow aspirate/trephine
o 48 hours post central line insertion
o Four weeks post major surgery
o One week post core biopsy
o Two weeks from prior chemotherapy
o Six weeks from prior craniospinal or MIBG therapy and two weeks from radiotherapy to the tumour bed
o Eight weeks from prior myeloablative therapy with haempoietic stem cell rescue (autologous stem cell transplant)
o Three months from prior allogeneic stem cell transplant
o Two weeks from last administration of an IMP in an IMP-trial
? Bleeding metastases (Patients with CNS metastases can be enrolled as long as the metastases are not bleeding)
? Invasion of major blood vessels
? Use of enzyme inducing anticonvulsants within 72 hours of eligibility assessment
? History or evidence of inherited bleeding diathesis or significant coagulopathy at risk of bleeding (i.e. in the absence of therapeutic anticoagulation)
? History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, intra-abdominal abscess or active gastrointestinal bleeding within 6 months prior to study enrolment
? Pregnant or lactating patient
? Any uncontrolled medical condition that poses an additional risk to the patient (i.e. haemoptysis, non-healing, bone fracture, wound/ulcer)
? Low probability of treatment compliance |
? Tratamiento previo con bevacizumab, temozolomida, irinotecán o cualquier combinación de estos fármacos
? Antecedentes de hipersensibilidad a:
o Cualquiera de los fármacos en estudio o ingredientes de la formulación.
o Productos derivados de células CHO (ovario de hámster chino) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
? Antecedentes de episodios tromboembólicos arteriales graves (p. ej.: isquemia cardíaca, accidente cerebrovascular, trombosis arterial periférica).
? Episodios tromboembólicos arteriales en curso.
? Intervalo transcurrido (en el momento de evaluar la idoneidad) inferior a:
o 48 horas tras biopsia por trépano o aspiración de médula ósea.
o 48 horas tras colocación de una vía central.
o Cuatro semanas tras operación de cirugía mayor.
o Una semana tras biopsia con aguja gruesa.
o Dos semanas tras quimioterapia previa.
o Seis semanas tras radioterapia craneoespinal o tratamiento con MIBG y dos semanas tras radioterapia del lecho tumoral.
o Ocho semanas tras tratamiento mieloablativo con rescate de células progenitoras hematopoyéticas (autotrasplante de células progenitoras).
o Tres meses tras alotrasplante de células progenitoras.
o Dos semanas tras la última administración de un medicamento en investigación en un ensayo clínico.
? Metástasis hemorrágicas (se permite la participación de pacientes con metástasis en el SNC siempre que las metástasis no estén sangrando).
? Invasión de grandes vasos sanguíneos.
? Uso de anticonvulsivos inductores enzimáticos en las 72 horas previas a la evaluación de idoneidad.
? Antecedentes o indicios de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía importante con riesgo de hemorragia (esto es, sin anticoagulación terapéutica).
? Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intrabdominal o hemorragia digestiva activa en los 6 meses previos a la incorporación al estudio.
? Embarazo o lactancia.
? Cualquier enfermedad no controlada que suponga algún riesgo añadido para el paciente (p. ej., hemoptisis, alteraciones de la cicatrización, fracturas óseas, úlceras y heridas).
? Expectativas de escaso cumplimiento terapéutico.
Vacunación programada con vacunas elaboradas con microbios vivos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Best response (Complete Response [CR], or Partial Response [PR]) at any time during the 6 cycles of trial treatment. |
| Mejor respuesta (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [PR]) en cualquier momento durante los 6 primeros ciclos del tratamiento en estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response will be assessed after 2, 4 and 6 cycles of trial treatment. |
| La respuesta se evaluará después de los ciclos 2, 4 y 6 de tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
- Safety of the combinations: Incidence and severity of Adverse Events (AE)s
- Progression-free survival (PFS)
- Overall survival (OS)
Exploratory/Tertiary Endpoints:
- Changes in magnetic resonance imaging (MRI) derived functional imaging biomarkers of angiogenesis measured by quantitative dynamic contrast enhanced (DCE) MRI: ? Primary biomarkers will be the transfer constant Ktrans [min-1] and initial area under the gadolinium uptake curve from 0 to 60 seconds (IAUGC60, mM Gd min) and secondary biomarkers will be tumour apparent diffusion coefficient (ADC, 10-6 cm2 s-1), native T1 and T2 relaxation times (ms) and transverse relaxation rate R2*.
- Changes in circulating mRNA levels for TH, PHOX2B and DCX in bone marrow and blood samples
- Pharmacokinetics of bevacizumab
- Pilot descriptive study of angiogenesis markers that may include:
o O6-methylguanine-methyltransferase (MGMT) status, immunohistochemistry and immunofluorescence markers on tumour samples (such as microvessel density (MVD), CD31, Ki67, NRP1, VEGFR-1, VEGFR-2, C-KIT), DNA/RNA extraction from tissue sections for tumour mutation screening and tumour expression profiling
o Optional somatic DNA analysis of polymorphisms in genes implicated in angiogenesis and tumorigenesis (such as VEGFR1, VEGFA SNPs)
o Levels and dynamics of circulating angiogenic cytokines throughout the treatment |
Criterios de valoración Secundarios:
-Seguridad de las pautas empleadas: incidencia e intensidad de acontecimientos adversos (AA).
- Supervivencia sin progresión (SVSP).
- Supervivencia global (SVG).
Criterios de valoración Terciarios:
- Cambios en los biomarcadores de la angiogénesis mediante análisis funcional por RM, determinados por RM cuantitativa de contraste dinámico: como biomarcadores primarios se utilizarán la constante de transferencia Ktrans [min?1] y el área inicial bajo la curva de captación del gadolinio de 0 a 60 segundos (AIBCG60, mM Gd min); como biomarcadores secundarios, el coeficiente aparente de difusión tumoral (CAD, 10?6 cm2 s?1), los tiempos naturales de relajación T1 y T2 (ms) y la tasa de relajación transversal R2*.
- Cambios en los valores circulantes de ARNm para TH, PHOX2B y DCX en muestras de sangre y médula ósea.
- Farmacocinética del bevacizumab.
- Estudio piloto descriptivo de marcadores de angiogénesis:
o O6-metilguanina-metiltransferasa (MGMT), inmunohistoquímica y marcadores de inmunofluorescencia en muestras tumorales (como densidad de microvasos (DMV), CD31, Ki67, NRP1, VEGFR-1, VEGFR-2, C-KIT), extracción de ADN/ARN a partir de cortes tisulares para cribado de mutaciones tumorales y perfilado de la expresión tumoral.
o Análisis optativo de ADN somático para polimorfismos en los genes implicados en la angiogénesis y la oncogénesis (como SNP de VEGFA, VEGFR1).
Concentración y dinámica de citocinas angiógenas circulantes durante el tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up until the last follow up |
| Hasta el último seguimiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| For the purposes of the Competent Authorities, the end of trial will be 6 months after the last patient has completed treatment. This will allow sufficient time for the completion of protocol procedures, data collection and data input. For the purposes of the main REC approval, the trial end date is deemed to be 12 months after the last data capture following 5 years of long-term follow-up. |
| A los efectos de las autoridades competentes, al final del ensayo será de 6 meses después del último paciente haya completado el tratamiento. Esto le dará tiempo suficiente para completar los procedimientos del protocolo, la recopilación de datos y la entrada de datos. A los efectos de la aprobación principal REC, la fecha de finalización del ensayo se considera que 12 meses después de la última captura de datos tras 5 años de seguimiento a largo plazo de seguimiento. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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