| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women |
| Mujeres postmenopaúsicas con cancer de mama metastásico o localmente avanzado con receptor estrogénico positivo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women |
| Mujeres postmenopaúsicas con cancer de mama metastásico o localmente avanzado con receptor estrogénico positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to evaluate safety of everolimus (RAD001) in postmenopausal women with estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer that is refractory to NSAIs |
| Evaluar la seguridad de everolimus (RAD001) en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con receptor estrogénico positivo refractario a NSAIs. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to evaluate adverse events grade 3 and 4 in the routine practice
- to explore the tolerability of the concomitant treatment of zoledronic acid RTU (Ready To Use) formulation in patients who will receive this treatment according to the clinical practice |
- Evaluar los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 en la práctica clínica habitual.
- Un objetivo exploratorio secundario adicional es explorar la tolerabilidad del tratamiento concomitante de la formulación de ácido zoledrónico RTU (listo para usar) en las pacientes que recibirán este tratamiento de acuerdo con la práctica clínica habitual. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Adult women (? 18 years of age) with metastatic or locally advanced breast cancer not amenable to curative treatment by surgery or radiotherapy.
2.Histological or cytological confirmation of estrogen-receptor positive (ER+) breast cancer
3.Postmenopausal women. Postmenopausal status is defined either by:
?Age ? 55 years and one year or more of amenorrhea
?Age < 55 years and one year or more of amenorrhea, with an estradiol assay < 20 pg/ml
?Surgical menopause with bilateral oophorectomy
Note: Ovarian radiation or treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist (goserelin acetate or leuprolide acetate) is not permitted for induction of ovarian suppression.
4.Disease refractory to NSAI, defined as:
a. Recurrence while on or within 12 months of end of adjuvant treatment with letrozole or anastrozole, or
b. Progression while on or within one month of end of letrozole or anastrozole treatment for advanced BC
5.Adequate bone marrow and coagulation function as shown by:
?Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 109/L
?Platelets ? 100 ×109/L
?Hemoglobin (Hgb) ? 9.0 g/dL
?INR ? 2
6.Adequate liver function as shown by:
?Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ? 2.5 ULN (or ? 5 if hepatic metastases are present)
?Total serum bilirubin ? 1.5 × ULN (? 3 × ULN for patients known to have Gilbert Syndrome)
7.Adequate renal function as shown by:
?Serum creatinine ? 1.5 × ULN
8.Fasting serum cholesterol ? 300 mg/dl or 7.75 mmol/L and fasting triglycerides ? 2.5 × ULN |
1. Mujeres adultas (? 18 años de edad) con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico no aptas para tratamiento curativo con cirugía o radioterapia.
2. Confirmación citológica o histológica de cáncer de mama con receptor estrogénico positivo (ER+).
3. Mujeres posmenopáusicas. El estado posmenopáusico se define con:
? Edad ? 55 años y un año o más de amenorrea
? Edad < 55 años y un año o más de amenorrea, con un análisis de estradiol < 20 pg/ml
? Menopausia quirúrgica con ooforectomía bilateral
Nota: la radiación de ovarios o tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) no está permitido para inducción de la supresión ovárica.
4. Enfermedad refractaria a NSAI, definida como:
a. Recurrencia mientras, o durante los 12 meses después del final del tratamiento adyuvante con letrozol o anastrozol, o
b. Progresión mientras, o durante un mes después del final del tratamiento con letrozol o anastrozol para el CM avanzado (metastásico o localmente avanzado).
? Nota: Letrozol o anastrozol no han de ser el último tratamiento previo a la inclusión. También se permite otro tratamiento antineoplásico previo, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant. Las pacientes deberán haberse recuperado a grado 1 o mejor de cualquier acontecimiento adverso (excepto alopecia) relacionado con la terapia previa antes de la inclusión.
? Evidencia clínica o radiológica de recurrencia o progresión con la última terapia sistémica previa a la inclusión.
? Nota: No existen limitaciones respecto al último tratamiento sistémico previo a la inclusión.
5. Función de coagulación y de la médula ósea adecuada, confirmada con:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.5 109/L
? Plaquetas ? 100 ×109/L
? Hemoglobina (Hgb) ? 9.0 g/dL
? INR ? 2
6. Función hepática adecuada, confirmada con:
? Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) séricas ? 2.5 LSN (o ? 5, en presencia de metástasis hepáticas)
? Bilirrubina total sérica ? 1.5 × LSN (? 3 × LSN para pacientes con Síndrome de Gilbert conocido)
7. Función renal adecuada, confirmada con:
? Creatinina sérica ? 1.5 × LSN
8. Colesterol sérico en ayunas ? 300 mg/dl o 7.75 mmol/L y triglicéridos en ayunas ? 2.5 × LSN. En caso de que se excedan uno o ambos límites, la paciente sólo puede incluirse después del inicio de terapia con estatinas o de otros fármacos hipolipemiantes (por ejemplo, fibratos) y cuando se alcancen los valores mencionados anteriormente.
9. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de realizar cualquier procedimiento de selección y según las pautas locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.HER2-overexpressing patients by local laboratory testing (IHC 3+ staining or in situ hybridization positive).
2.Previous treatment with exemestane or mTOR inhibitors. Except for the treatment with exemestane in the adjuvant setting providing patient remained disease-free for at least one year following completion.
3.Known hypersensitivity to mTOR inhibitors, e.g. sirolimus (rapamycin).
4.Patients receiving concomitant immunosuppressive agents or chronic corticosteroids use, at the time of study entry except in cases outlined below:
Topical applications, inhaled sprays, eye drops or local injections are allowed.
Patients on stable low dose of corticosteroids for at least two weeks before enrollment are allowed in case of treatment of brain metastases .
5.Bilateral diffuse lymphangitic carcinomatosis or metastasis of the lung as the only manifestation of disease (>50% of lung involvement), evidence of metastases estimated as more than a third of the liver as defined by sonogram and/or CT scan.
6.Patients with a known history of HIV seropositivity.
7.Active, bleeding diathesis, or on oral anti-vitamin K medication (except low dose warfarin and acetylsalicylic acid or equivalent, as long as the INR is ? 2.0)
8.Any severe and / or uncontrolled medical conditions such as:
?Uncontrolled diabetes as defined by fasting serum glucose > 1.5 × ULN
?Acute and chronic, active infectious disorders and nonmalignant medical illnesses that are uncontrolled or whose control may be jeopardized by the complications of this study therapy
?Significant symptomatic deterioration of lung function. If clinically indicated, pulmonary function tests including measures of predicted lung volumes, DLco, O2 saturation at rest on room air should be considered to exclude restrictive pulmonary disease, pneumonitis or pulmonary infiltrates.
9.Patients who test positive for hepatitis B or C (Patients who test negative for HBV-DNA, HBsAg, and HBcAb but positive for HBsAb with prior history of vaccination against Hepatitis B will be eligible) |
1. Pacientes que sobreexpresan HER2 con análisis de laboratorio local (tinción IHC 3+ o hibridización in situ positiva).
2. Tratamiento previo con exemestano o inhibidores de mTOR. Excepto en el caso del tratamiento con exemestano en al marco adyuvante, siempre que la paciente permanezca libre de enfermedad durante por lo menos un año después de la finalización.
3. Hipersensibilidad conocida a inhibidores de mTOR, por ejemplo, sirolimus (rapamicina).
4. Radioterapia durante las cuatro semanas previas a la inclusión, excepto en el caso de radioterapia localizada con fines analgésicos o para lesiones líticas en riesgo de fractura que puede finalizarse durante las dos semanas previas a la inclusión. Las pacientes deberán haberse recuperado de las toxicidades de la radioterapia antes de la inclusión.
5. Pacientes que actualmente reciban terapia sustitutiva hormonal, excepto que se suspenda antes de la inclusión.
6. Pacientes que reciban agentes inmunosupresores concomitantes o uso crónico de corticosteroides en el momento del iniciar el estudio excepto en los casos descritos a continuación:
Se permiten aplicaciones tópicas (por ejemplo, erupción), inhaladores (por ejemplo, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (por ejemplo intraarticulares).
Se permiten pacientes en tratamiento con dosis bajas estables de corticosteroides durante por lo menos dos semanas antes de la inclusión, en caso de tratamiento de metástasis cerebrales
7. Carcinomatosis linfangítica bilateral difusa o metástasis pulmonar como la única manifestación de la enfermedad (>50% de afectación del pulmón), evidencia de metástasis calculada como más de un tercio del hígado, definido con ecografía y/o TAC.
8. Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad frente al VIH.
9. Diátesis hemorrágica, activa o bajo medicación oral antivitamina K (excepto dosis bajas de warfarina y ácido acetilsalicílico o equivalente, mientras el INR sea ? 2.0)
10. Cualquier condición médica incontrolada y/o severa, como:
? angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ? 6 meses antes de la inclusión, arritmia cardíaca incontrolada grave
? diabetes incontrolada, definida con glucosa sérica en ayunas > 1.5 x LSN
? trastornos infecciosos activos, agudos y crónicos y enfermedad médica no maligna incontrolada o cuyo control pueda peligrar por las complicaciones de esta terapia del estudio
? deterioro de la función gastrointestinal o que presenten enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de las medicaciones del estudio (por ejemplo, enfermedad ulcerativa, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción)
? deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, deberían considerarse pruebas de la función pulmonar incluyendo medición de los volúmenes pulmonares predichos, DLCO , saturación de O2 del aire ambiente en reposo para excluir enfermedad pulmonar restrictiva, neumonitis o infiltrados pulmonares
11. Pacientes con un test positivo frente a la hepatitis B o C (las pacientes con test negativo frente al VHB-ADN, HBsAg y HBcAb, pero positive para HBsAb con antecedentes previos de vacuna contra la hepatitis B serán elegibles)
12. Pacientes que sean tratadas con fármacos que se conozca que son inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazol, itroconazol, voriconazol, ritonavir, telitromicina) durante los últimos 5 días antes de la inclusión.
13. Antecedentes de incumplimiento de regímenes médicos
14. Pacientes que no quieran o que no puedan cumplir con el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| frequency of adverse events and number of laboratory values that are new or worsening |
| La evaluación de la seguridad se basará principalmente en la frecuencia de acontecimientos adversos y en el número de valores de laboratorio (hematología/bioquímica) que sean nuevos o que empeoren en base a la versión 4.03 de los criterios de terminología común (CTCAE). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Adverse events: continuously, up to 28 days after last treatment
Laboratory values: continuously or as frequently as clinically indicated |
Efectos adversos: continuamente hasta 28 dias después del último tratamiento.
Valores de laboratorio: continuamente o tan frecuentemente como este clinicamente indicado. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- frequency of adverse events that is recorded as Grade 3 or 4 or as Serious Adverse Event
- frequency of adverse events of any grade in the group of patients who have received concomitant treatment with zoledronic acid RTU formulation, administered according to clinical practice |
- Frecuencia de efectos adversos grade 3 o 4 o SAE
- Frecuencia de efectos adversos de cualquier grado en el grupo de pacientes que han recibido tratamiento concomitante con acido zoledronico (formulacion Ready To Use), administrado de acuerdo con la practica clinica. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Continuously, up to 28 days after the last treatment |
| Continuamente, hasta 28 dias despues del último tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 50 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 500 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV (last patient last visit) |
| Ultima visita del ultimo apciente (LPLV) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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