| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women |
| carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni localmente avanzato o metastatico in donne in post-menopausa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women |
| carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni localmente avanzato o metastatico in donne in post-menopausa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate safety of everolimus (RAD001) in postmenopausal women with estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer that is refractory to NSAIs |
| Valutare la sicurezza di everolimus (RAD001) nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni localmente avanzato o metastatico, refrattario agli inibitori dell’aromatasi non steroidei (NSAI). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - to evaluate adverse events grade 3 and 4 in the routine practice - to explore the tolerability of the concomitant treatment of zoledronic acid RTU (Ready To Use) formulation in patients who will receive this treatment according to the clinical practice |
| - valutare gli eventi avversi di grado 3 e 4 nella pratica di routine.- valutare la tollerabilita' del trattamento concomitante di acido zoledronico in formulazione pronta all’uso (Ready To Use – RTU) nelle pazienti che riceveranno tale trattamento in base alla pratica clinica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Adult women (≥ 18 years of age) with metastatic or locally advanced breast cancer not amenable to curative treatment by surgery or radiotherapy. 2. Histological or cytological confirmation of estrogen-receptor positive (ER+) breast cancer. 3. Postmenopausal women. Postmenopausal status is defined either by: • Age ≥ 55 years and one year or more of amenorrhea • Age < 55 years and one year or more of amenorrhea, with an estradiol assay < 20 pg/ml • Surgical menopause with bilateral oophorectomy. Note: Ovarian radiation or treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist (goserelin acetate or leuprolide acetate) is not permitted for induction of ovarian suppression. 4. Disease refractory to NSAI, defined as: a. Recurrence while on or within 12 months of end of adjuvant treatment with letrozole or anastrozole, or b. Progression while on or within one month of end of letrozole or anastrozole treatment for advanced BC ( locally advanced or metastatic ) • Note: Letrozole or anastrozole do not have to be the last treatment prior to enrollment. Other prior anticancer therapy, e.g. tamoxifen, fulvestrant are allowed. Patients must have recovered to grade 1 or better from any adverse events (except alopecia) related to previous therapy prior to enrollment. • Radiological or clinical evidence of recurrence or progression on last systemic therapy prior to enrollment. Note: There are no restrictions as to the last systemic therapy prior to enrollment. 5. Adequate bone marrow and coagulation function as shown by: • Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 109/L • Platelets ≥ 100 ×109/L •emoglobin (Hgb) ≥ 9.0 g/dL • INR ≤ 2 6. Adequate liver function as shown by: • Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 ULN (or ≤ 5 if hepatic metastases are present) • Total serum bilirubin ≤ 1.5 × ULN (≤ 3 × ULN for patients known to have Gilbert Syndrome) 7. Adequate renal function as shown by: • Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN 8. Fasting serum cholesterol ≤ 300 mg/dl or 7.75 mmol/L and fasting triglycerides ≤ 2.5 × ULN. In case one or both of these thresholds are exceeded, the patient can only be included after initiation of statin therapy or other lipid lowering drugs (eg fibrates), and when the above mentioned values have been achieved 9. Written informed consent obtained before any screening procedure and according to local guidelines. |
| 1. Donne adulte (eta' ≥ 18 anni) con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato non candidabili per un trattamento curativo con chirurgia o radioterapia. 2. Conferma istologica o citologica di carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni (ER+). 3. Donne in post-menopausa. Lo stato di post-menopausa e' definito da uno dei seguenti elementi: -Eta' ≥ 55 e un anno o piu' di amenorrea, -Eta' < 55 anni e un anno o piu' di amenorrea, con un livello di estradiolo < 20 pg/ml, - Menopausa chirurgica con ovariectomia bilaterale. Nota: la radiazione ovarica o il trattamento con un agonista LH-RH (goserelin acetato o leuprolide acetato) non sono consentiti per l’induzione della soppressione ovarica. 4. Malattia refrattaria a NSAI, definita come: a. Recidiva durante o entro 12 mesi dal termine del trattamento adiuvante con letrozolo o anastrozolo, oppure b. Progressione durante o entro un mese dal termine del trattamento con letrozolo o anastrozolo per il carcinoma mammario avanzato (localmente avanzato o metastatico) Nota: non e' necessario che letrozolo o anastrozolo costituiscano l’ultimo trattamento prima dell’ingresso in studio. Sono consentite altre terapie antitumorali precedenti, ad esempio tamoxifene, fulvestrant. Le pazienti devono essersi riprese fino al grado 1 o meglio da qualsiasi evento avverso (ad eccezione di alopecia) correlato alla precedente terapia prima dell’ingresso in studio.-Evidenza radiologica o clinica di recidiva o progressione con l’ultima terapia sistemica prima dell’ingresso in studio Nota: non ci sono restrizioni relative all’ultima terapia sistemica prima dell’ingresso in studio. 5. Adeguata funzionalita' del midollo osseo e della coagulazione mostrata da: -Conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count - ANC) ≥ 1.5 109/L, -Piastrine ≥ 100 ×109/L, -Emoglobina (HgB) ≥ 9.0 g/dL, -INR ≤ 2. 6. Adeguata funzionalita' epatica mostrata da: -Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sieriche ≤ 2.5 il limite superiore di normalita' (Upper Normal Limit – ULN) (o ≤ 5 se sono presenti metastasi epatiche), -Bilirubina sierica totale ≤ 1.5 × ULN (≤ 3 × ULN per le pazienti con sindrome di Gilbert nota) 7. Adeguata funzionalita' renale mostrata da creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN 8. Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dl o 7.75 mmol/L e trigliceridi a digiuno ≤ 2.5 × ULN. Nel caso in cui una o entrambe tali soglie siano superate, la paziente potra' essere inclusa solo dopo l’inizio di una terapia con statine o altri farmaci ipolipemizzanti (ad esempio fibrati), e quando i valori sopra citati saranno stati raggiunti. 9. Consenso informato scritto ottenuto prima dell’effettuazione di qualsiasi procedura di screening e in base alle linee guida locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. HER2-overexpressing patients by local laboratory testing (IHC 3+ staining or in situ hybridization positive). 2. Previous treatment with exemestane or mTOR inhibitors. Except for the treatment with exemestane in the adjuvant setting providing patient remained disease-free for at least one year following completion. 3. Known hypersensitivity to mTOR inhibitors, e.g. sirolimus (rapamycin). 4. Radiotherapy within four weeks prior to enrollment except in case of localized radiotherapy for analgesic purpose or for lytic lesions at risk of fracture which can then be completed within two weeks prior to enrollment. Patients must have recovered from radiotherapy toxicities prior to enrollment. 5. Currently receiving hormone replacement therapy, unless discontinued prior to enrollment. 6. Patients receiving concomitant immunosuppressive agents or chronic corticosteroids use, at the time of study entry except in cases outlined below: Topical applications (e.g. rash), inhaled sprays (e.g. obstructive airways diseases), eye drops or local injections (e.g. intra-articular) are allowed. Patients on stable low dose of corticosteroids for at least two weeks before enrollment are allowed in case of treatment of brain metastases. 7. Bilateral diffuse lymphangitic carcinomatosis or metastasis of the lung as the only manifestation of disease (>50% of lung involvement), evidence of metastases estimated as more than a third of the liver as defined by sonogram and/or CT scan. 8. Patients with a known history of HIV seropositivity. 9. Active, bleeding diathesis, or on oral anti-vitamin K medication (except low dose warfarin and acetylsalicylic acid or equivalent, as long as the INR is ≤ 2.0) 10. Any severe and / or uncontrolled medical conditions such as: • Unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, myocardial infarction ≤6 months prior to enrollment, serious uncontrolled cardiac arrhythmia • Uncontrolled diabetes as defined by fasting serum glucose > 1.5 × ULN • Acute and chronic, active infectious disorders and nonmalignant medical illnesses that are uncontrolled or whose control may be jeopardized by the complications of this study therapy • Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of study drugs (e.g., ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome) • Significant symptomatic deterioration of lung function. If clinically indicated, pulmonary function tests including measures of predicted lung volumes, DLco, O2 saturation at rest on room air should be considered to exclude restrictive pulmonary disease, pneumonitis or pulmonary infiltrates. 11. Patients who test positive for hepatitis B or C (Patients who test negative for HBV-DNA, HBsAg, and HBcAb but positive for HBsAb with prior history of vaccination against Hepatitis B will be eligible) 12. Patients being treated with drugs recognized as being strong inhibitors or inducers of the isoenzyme CYP3A (Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazole, Itroconazole, Voriconazole, Ritinavir, Telithromycin) within the last 5 days prior to enrollment 13. History of non-compliance to medical regimens 14. Patients unwilling to or unable to comply with the protocol |
| 1.Pazienti con overespressione di HER2 valutata tramite laboratorio locale (colorazione IHC 3+ o ibridazione in situ positiva) 2.Precedente trattamento con exemestane o inibitori di mTOR. Ad eccezione per il trattamento con exemestane nel setting adiuvante, a condizione che la paziente sia rimasta libera da malattia per almeno un anno dopo il completamento. 3.Ipersensibilita' nota agli inibitori di mTOR, ad esempio sirolimus (rapamicina). 4.Radioterapia nelle quattro settimane precedenti l’arruolamento, eccetto in caso di radioterapia localizzata a scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura che puo' essere quindi completata nelle due settimane precedenti l’arruolamento. Le pazienti devono essersi riprese dalle tossicita' della radioterapia prima dell’arruolamento. 5.Pazienti attualmente in trattamento con terapia ormonale sostitutiva, a meno che interrotta prima dell’arruolamento. 6.Pazienti in trattamento concomitante con agenti immunosoppressori o utilizzo cronico di corticosteroidi al momento dell’ingresso in studio, ad eccezione dei casi sotto descritti: Sono consentiti applicazioni topiche (ad esempio eruzione cutanea), spray per inalazione (ad esempio malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad esempio intra-articolari) Le pazienti in trattamento con basse dosi stabili di corticosteroidi per almeno due settimane prima dell’arruolamento possono entrare nello studio in caso di trattamento di metastasi cerebrali. 7.Carcinomatosi linfangitica bilaterale diffusa o metastasi polmonare come unica manifestazione di malattia (> 50% di coinvolgimento polmonare), evidenza di metastasi stimate come oltre un terzo del fegato come definito tramite sonogramma e/o TAC. 8.Pazienti con anamnesi nota di sieropositivita' HIV. 9.Diatesi emorragica attiva, o in trattamento con farmaci anti-vitamina K per via orale (ad eccezione di warfarin a basse dosi e acido acetilsalicilico o equivalente, a condizione che l’INR sia ≤ 2.0). 10.Qualsiasi condizione medica severa e/o non controllata, quale: -Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico ≤ 6 mesi prima dell’arruolamento, aritmia cardiaca seria non controllata -Diabete non controllato definito da glucosio sierico a digiuno > 1.5 × ULN -Disordini infettivi attivi, acuti e cronici, e patologie non maligne non controllate o il cui controllo potrebbe essere messo a rischio dalle complicanze della terapia del presente studio -Deterioramento della funzionalita' gastrointestinale o malattia gastrointestinale che potrebbe alterare in modo significativo l’assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio malattia ulcerativa, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento) -Deterioramento sintomatico rilevante della funzionalita' polmonare. Se indicato da un punto di vista clinico, devono essere presi in considerazione i test della funzionalita' polmonare, comprese le misure dei volumi polmonari predetti, DLco, saturazione O2 a riposo ad aria ambiente, per escludere malattie polmonari restrittive, polmonite o infiltrati polmonari. 11.Pazienti con positivita' per epatite B o C (le pazienti con negativita' per HBV-DNA, HBsAg e HBcAb ma positive per HBsAb con storia pregressa di vaccinazione contro l’epatite B saranno considerate eleggibili). 12.Pazienti in trattamento con farmaci riconosciuti per essere forti inibitori o induttori dell’isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritinavir, telitromicina) nei 5 giorni precedenti l’arruolamento. 13.Storia di mancata aderenza a regimi medici. 14.Pazienti non disposti o non in grado di aderire al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| frequency of adverse events and number of laboratory values that are new or worsening |
| frequenza di eventi avversi e numero dei valori di laboratorio che sono nuovi o dovuti a peggioramento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Adverse events: continuously, up to 28 days after last treatment Laboratory values: continuously or as frequently as clinically indicated |
| Eventi avversi: in modo continuativo, fino a 28 giorni dopo l'ultimo trattamento. Valori di laboratorio: in modo continuativo, o con la frequenza clinicamente suggerita |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - frequency of adverse events that is recorded as Grade 3 or 4 or as Serious Adverse Event - frequency of adverse events of any grade in the group of patients who have received concomitant treatment with zoledronic acid RTU formulation, administered according to clinical practice |
| - Frequenza degli eventi avversi di grado 3 e 4 o Eventi Avversi Seri. - Frequenza di eventi avversi di ogni grado nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante con acido zoledronico nella formulazione pronta per l'uso RTU) somministrato secondo la pratica clinica |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Continuously, up to 28 days after the last treatment |
| In modo continuativo, fino a 28 giorni dopo l'ultimo trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 140 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 500 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| In Italy the LPFV and LPLV could be anticipated on the basis of when everolimus (RAD001) is locally reimbursed for indication provided by the study, as well as defined by the study protocol cap.4.1. |
| In Italia la data di LPFV e la data di LPLV potrebbero essere anticipate sulla base di quando everolimus (RAD001) sara' rimborsato a livello locale per per l’indicazione oggetto dello studio, cosi' come definito dal protocollo di studio cap.4.1. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 19 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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