Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2012-000080-25
Sponsor's Protocol Code Number:	ML28262
National Competent Authority:	Italy - Italian Medicines Agency
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2012-10-09
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Italy - Italian Medicines Agency

A.2

EudraCT number

2012-000080-25

A.3

Full title of the trial

A Phase IIb, Open Label, Single Arm, Multicenter Study to Evaluate the Effect of 48-weeks Peginterferon alfa-2a (PEG-IFN) Administration on Serum HBsAg in Chronic Hepatitis B, HBeAg-Negative, Genotype D Patients on Treatment with Nucleos(t)ide Analogues (NAs), Showing Stable HBV DNA Suppression.

Studio multicentrico, di Fase IIb, in aperto, con un solo gruppo di trattamento per valutare l’effetto su HBsAg sierico della somministrazione di Peginterferone alfa-2a (PEG-IFN) per 48 settimane in pazienti con infezione da epatite B cronica, HBeAg negativa, di genotipo D, in trattamento con analoghi nucleos(t)idici (NA), che mostrano una soppressione stabile di HBV DNA.

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Research study, conducted in patients with chronic hepatitis B, during treatment with nucleos(t)ide analogues (NA), with the aim to assess the effect of the administration of peginterferon alfa-2a (PEG-IFN) for 48 weeks, on the improvement of treatment responses.

Studio di ricerca, condotto in pazienti affetti da epatite B cronica, in corso di trattamento con analoghi nucleos(t)idici (NA), volto a valutare l’effetto della somministrazione di Peginterferone alfa-2a (PEG-IFN) per 48 settimane sul miglioramento delle risposte al trattamento

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

HERMES

A.4.1

Sponsor's protocol code number

ML28262

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	ROCHE
B.1.3.4	Country	Italy
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Roche S.p.A.
B.4.2	Country	Italy
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Roche S.p.A
B.5.2	Functional name of contact point	Clinical Operations
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Viale G.B. Stucchi 110
B.5.3.2	Town/ city	Monza
B.5.3.3	Post code	20900
B.5.3.4	Country	Italy
B.5.4	Telephone number	039 247 5070
B.5.5	Fax number	039 247 5084
B.5.6	E-mail	sergio.scaccabarozzi@roche.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	PEGASYS
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Roche Registration Limited
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	United Kingdom
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for injection
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Subcutaneous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	PEGINTERFERON ALFA-2A
D.3.9.1	CAS number	198153-51-4
D.3.9.2	Current sponsor code	RO 25-8310
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB16452MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	µg microgram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	180
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Chronic Hepatitis B

Epatite B cronica

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Chronic Hepatitis B

Epatite B cronica

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Virus Diseases [C02]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	15.0
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10008910
E.1.2	Term	Chronic hepatitis B
E.1.2	System Organ Class	10021881 - Infections and infestations

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Serum HBsAg decline at the end of PEG-IFN plus NA combination treatment (Study Week 48).

Riduzione di HBsAg sierico alla fine del trattamento in combinazione con PEG-IFN e NA (Settimana 48 dello studio).

E.2.2

Secondary objectives of the trial

- Serum HBsAg decline after 24 weeks of PEG-IFN plus NA combination treatment (Study Week 24).
- Serum HBsAg decline during follow-up, 24 weeks following the end of PEG-IFN plus NA combination treatment (Study Week 72).
- Serum HBsAg decline at the end of follow-up, 48 weeks following the end of PEG-IFN plus NA combination treatment (Study Week 96).
- Serum HBsAg loss (HBsAg ≤0.05 UI/ml) at Study Week 48.
- Serum HBsAg loss at Study Week 72.
- Serum HBsAg loss at Study Week 96.
- Assess the predictive value of IL28B genotype on HBsAg decrease/HBsAg loss.
- Investigate the relationship between serum levels of IP-10 and HBsAg decrease/HBsAg loss.
- Safety of the addition of PEG-IFN to the standard treatment with NAs.

- Riduzione di HBsAg sierico dopo 24 settimane di trattamento in combinazione con PEG-IFN e NA (Settimana 24 studio).
- Riduzione di HBsAg sierico durante il periodo di follow-up, 24 settimane dopo la fine del trattamento in combinazione con PEG-IFN e NA (Settimana 72 dello studio).
- Riduzione di HBsAg sierico alla fine del periodo di follow-up, 48 settimane dopo la fine del trattamento in combinazione con PEG-IFN e NA (Settimana 96 dello studio).
- Assenza di HBsAg sierico (HBsAg ≤0.05 UI/ml) alla Settimana 48 dello studio.
- Assenza di HBsAg sierico alla Settimana 72 dello studio.
- Assenza di HBsAg sierico alla Settimana 96 dello studio.
- Valutare il valore predittivo del genotipo IL28B sulla riduzione/assenza di HBsAg.
- Studiare la relazione tra i livelli sierici di IP-10 e la riduzione/assenza di HBsAg.
- Sicurezza dell’aggiunta di PEG-IFN al trattamento standard con NAs

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

• Adults (aged 18-65) with chronic hepatitis B.
• Negative for HBeAg.
• Infected with HBV genotype D.
• In monotherapy with any NA but telbivudine at enrolment, and HBV DNA persistently below 20 IU/ml for at least 12 months.
• HBsAg >100 IU/ml at the beginning of the Lead-In phase, confirmed before addition of PEG-IFN.
• Showing a steady HBsAg kinetic (HBsAg decrease <0.5 log10 IU/ml from week -12 to start of the Add-On phase.
• Negative pregnancy test (for women of childbearing potential) documented at baseline (prior to the first dose of PEG-IFN). Additionally, all fertile males with partners of childbearing age and females must be using reliable contraception during and for 3 months after the Add-On phase

- Adulti (età 18-65 anni) con epatite cronica B.
- Negativi per HBeAg.
- Con infezione da HBV genotipo D.
- In monoterapia con qualsiasi NA ad eccezione di telbivudina all’arruolamento e con HBV DNA in modo persistente al di sotto di 20 IU/ml da almeno 12 mesi.
- HBsAg >100 IU/ml all’inizio della fase Lead-In, confermato prima dell’aggiunta di PEG-IFN.
- Pazienti che mostrano una cinetica stabile di HBsAg (diminuzione di HBsAg <0.5 log10 IU/ml dalla settimana -12 all’inizio della fase Add-On).
• Test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo (per le donne potenzialmente fertili) documentato al basale (prima della prima somministrazione di PEG-IFN). Inoltre, tutti gli uomini fertili con partner potenzialmente in grado di avere figli e le donne dovranno utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la fase di Add-On e per i tre mesi successivi a tale fase.

E.4

Principal exclusion criteria

• Co-infection with HAV, HCV, HDV, HIV.
• Evidence of decompensated liver disease (Child-Pugh ≥6).
• History or other evidence of a medical condition associated with chronic liver disease (e.g., hemochromatosis, autoimmune hepatitis, alcoholic liver disease, toxin exposures).
• Known hypersensitivity to PEG-IFN.
• Women with ongoing pregnancy or who are breast feeding.
• Neutrophil count <1500 cells/mmc, platelet count <100,000 cells/mmc or hemoglobin <11 g/dL for females and <12 g/dL for males.
• Evidence of alcohol and/or drug abuse within one year of study entry.
• History of severe psychiatric disease, especially depression. Severe psychiatric disease is defined as treatment with an antidepressant medication or a major tranquilizer at therapeutic doses for major depression or psychosis, respectively, for at least 3 months at any previous time or any history of the following: a suicidal attempt, hospitalization for psychiatric disease, or a period of disability due to a psychiatric disease.
• History of immunologically mediated disease (e.g., inflammatory bowel disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, lupus erythematosus, autoimmune hemolytic anemia, scleroderma, severe psoriasis, rheumatoid arthritis).
• History or other evidence of bleeding from esophageal varices or other conditions consistent with decompensated liver disease.
• History or other evidence of chronic pulmonary disease associated with functional limitation.
• History of severe cardiac disease (e.g., NYHA Functional Class III or IV, myocardial infarction within 6 months, ventricular tachyarrhythmias requiring ongoing treatment, unstable angina or other significant cardiovascular diseases).
• History of a severe seizure disorder or current anticonvulsant use.
• Evidence of an active or suspected cancer or a history of malignancy (other than basocellular carcinoma or in-situ cervical carcinoma) within a period of 5 years prior to study entry. Patients with a lesion suspicious of hepatic malignancy will be excluded.
• History of having received any systemic anti-neoplastic (including radiation) or immunomodulatory treatment (including systemic corticosteroids) ≤ 6 months prior to the first dose of study drug or the expectation that such treatment will be needed at any time during the study.
• History of major organ transplantation with an existing functional graft (other than corneal or hair transplantation).
• History of thyroid disease poorly controlled on prescribed medications. Patients with elevated thyroid stimulating hormone concentrations with elevation of antibodies to thyroid peroxidase and any clinical manifestations of thyroid disease are excluded.
• History or other evidence of severe retinopathy.
• Inability or unwillingness to provide informed consent or abide by the requirements of the study.
• History or other evidence of severe illness or any other conditions which would make the patient, in the opinion of the investigator, unsuitable for the study.
• Serum alfa-fetoprotein > 50 mg/ml.

• Co-infezione da HAV, HCV, HDV, HIV.
• Evidenza di patologia epatica scompensata (Child-Pugh ≥6).
• Storia o altra evidenza di una condizione medica associata a patologia epatica cronica (ad es. emocromatosi, epatite autoimmune, patologia epatica da alcool, esposizione a tossine).
• Ipersensibilità nota a PEG-IFN.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Conta dei neutrofili <1500 cellule/mmc, conta piastrinica <100,000 cellule/mmc o emoglobina <11 g/dL per le donne e <12 g/dL per gli uomini.
• Evidenza di abuso di alcool e/o di sostanze stupefacenti nell’anno precedente all’ingresso in studio.
• Storia di patologia psichiatrica severa, specialmente depressione. La patologia psichiatrica severa è definita come il trattamento con qualsiasi farmaco antidepressivo o un tranquillante maggiore a dosi terapeutiche per depressione maggiore o psicosi, rispettivamente, per almeno tre mesi in qualsiasi momento precedente o storia di uno qualsiasi dei seguenti: tentativo di suicidio, ricovero per patologia psichiatrica o un periodo di disabilità dovuto a una patologia psichiatrica.
• Storia di patologia immunologicamente mediata (ad esempio, patologia intestinale infiammatoria, porpora trombocitopenica idiopatica, lupus eritematoso, anemia emolitica autoimmune, sclerodermia, psoriasi severa, artrite reumatoide).
• Storia o altra evidenza di sanguinamento da varici esofagee o altre condizioni coerenti con patologia epatica scompensata.
• Storia o altra evidenza di patologia polmonare cronica associata a limitazione funzionale.
• Storia di patologia cardiaca severa (ad esempio classe funzionale NYHA III o IV, infarto miocardico nei 6 mesi precedenti, tachiaritmie che richiedono un trattamento in corso, angina instabile o altra patologia cardiovascolare significativa).
• Storia di una patologia convulsiva severa o attuale utilizzo di anticonvulsivanti.
• Evidenza di cancro attivo o sospetto o storia di patologia maligna (ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma cervicale in-situ) nei 5 anni precedenti l’ingresso in studio. I pazienti con una lesione sospetta di patologia epatica maligna saranno esclusi.
• Storia di assunzione di qualsiasi trattamento antineoplastico sistemico (comprese radiazioni) o di trattamento immunomodulante (compresi corticosteroidi sistemici) ≤ 6 mesi precedenti la prima somministrazione di farmaco in studio o aspettativa che tale trattamento si renda necessario in qualsiasi momento durante lo studio.
• Storia di trapianto d’organo maggiore con esistente trapianto funzionale (ad eccezione del trapianto di cornea o di capelli).
• Storia di patologia tiroidea scarsamente controllata dai farmaci prescritti. I pazienti con alte concentrazioni di tireotropina, con aumenti degli anticorpi per perossidasi tiroidea e qualsiasi manifestazione di patologia tiroidea saranno esclusi.
• Storia o altra evidenza di retinopatia severa.
• Incapacità o indisponibilità a fornire il consenso informato o ad attenersi ai requisiti dello studio.
• Storia o altra evidenza di patologia severa o di qualsiasi altra condizione che renderebbe il paziente non idoneo allo studio, a giudizio dello sperimentatore.
• Alfa-fetoproteina sierica > 50 mg/ml.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Serum HBsAg decline at the end of PEG-IFN plus NA combination treatment (Study Week 48).

Riduzione di HBsAg sierico alla fine del trattamento in combinazione con PEG-IFN e NA (Settimana 48 dello studio).

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

week 48

alla settimana 48

E.5.2

Secondary end point(s)

1)Serum HBsAg decline after 24 weeks of PEG-IFN plus NA combination treatment .
2) Serum HBsAg decline during follow-up, 24 weeks following the end of PEG-IFN plus NA combination treatment
3)Serum HBsAg decline at the end of follow-up, 48 weeks following the end of PEG-IFN plus NA combination treatment.
4) Serum HBsAg loss (HBsAg ≤0.05 UI/ml) at Study Week 48.
5)Serum HBsAg loss at Study Week 72.
6)Serum HBsAg loss at Study Week 96.
7)Assess the predictive value of IL28B genotype on HBsAg decrease/HBsAg loss.
8)Investigate the relationship between serum levels of IP-10 and HBsAg decrease/HBsAg loss.

1)Riduzione di HBsAg sierico dopo 24 settimane di trattamento in combinazione con PEG-IFN e NA.
2)Riduzione di HBsAg sierico durante il periodo di follow-up, 24 settimane dopo la fine del trattamento in combinazione con PEG-IFN e NA.
3)Riduzione di HBsAg sierico alla fine del periodo di follow-up, 48 settimane dopo la fine del trattamento in combinazione con PEG-IFN e NA.
4)Assenza di HBsAg sierico (HBsAg ≤0.05 UI/ml) alla Settimana 48 dello studio.
5)Assenza di HBsAg sierico alla Settimana 72 dello studio.
6)Assenza di HBsAg sierico alla Settimana 96 dello studio.
7)Valutare il valore predittivo del genotipo IL28B sulla riduzione/assenza di HBsAg.
8) Studiare la relazione tra i livelli sierici di IP-10 e la riduzione/assenza di HBsAg.
9) Sicurezza dell’aggiunta di PEG-IFN al trattamento standard con NAs

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

1) Study Week 24
2) Study Week 72
3) Study Week 96
4) study week 48
5) study week 72
6) study week 96
7) and 8) end of the study

1) settimana 24
2) settimana 72
3) settimana 96
4) settimana 48
5) settimana 72
6) settimana 96
7) e 8) fine dello studio

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised