E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with metastatic colorectal cancer refractory to standards therapies |
pazienti con carcinoma del colon retto refrattario alle terapie standard |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
metastatic colorectal cancer |
carcinoma del colon retto |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10052362 |
E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective of this Phase III study is to evaluate the efficacy and safety of nintedanib in patients with mCRC after failure of previous treatment with standard chemotherapy and biological agents. |
L’obiettivo di questo studio di fase III è quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di nintedanib in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico dopo fallimento con precedente trattamento con chemioterapia standard e agenti biologici. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are Objective tumour response, disease control, quality of life and safety. |
Risposta oggettiva, controllo di malattia, qualita’ di vita e profilo di sicurezza |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years
- Signed informed consent
- Histologically or cytologically confirmed colorectal adenocarcinoma
- Metastatic or locally advanced disease not amenable to curative surgery and/or radiotherapy
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <= 1
- At least one measurable lesion according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) version 1.1
- Progression on standard therapies or withdrawn from standard treatment due to unacceptable toxicity. Previous standard treatment must include all of the following:
- - fluoropyrimidine
- - oxaliplatin: Patients treated with oxalipatin in adjuvant setting should have progressed within 6 months of completion of adjuvant therapy or they must have been treated with oxaliplatin for metastatic disease
- - irinotecan
- - bevacizumab or aflibercept
- - cetuximab or panitumumab for patients with K-Ras wt or Ras wt tumours
- - previous treatment with regorafenib is allowed
- - Life expectancy of at least 12 weeks
- - Hepatic function: aspartate aminotransferase (AST)/ Alanine Amino Tranferase (ALT) <= 1.5 X Upper Limit of Normal (ULN) and bilirubin <= ULN for patients without liver metastases. AST/ALT <= 2.5 X ULN and bilirubin <= ULN for patients with liver metastases. Patients with Gilbert syndrome and bilirubin < 2 X ULN and normal AST/ALT are eligible
- Coagulation parameters: International normalised ratio (INR) < 2 and prothrombin Time (PTT) <= 2xULN
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1.Eta' >= 18 anni
2.Firma del consenso informato
3.Adenocarcinoma del colon retto confermato istologicamente o citologicamente
4.Malattia metastatica o localmente avanzata non eleggibile a chirurgia curativa e/o radioterapia.
5.ECOG Performance Status <= 1.
6.Almeno una lesione misurabile secondo criteri RECIST 1.1.
7.Progressione alle terapie standard o interruzione delle terapie standard per tossicità inaccettabile. Le precedenti terapie standard devono includere:
-Fluoropirimidine
-Oxaliplatino: i pazienti trattati con oxaliplatino nel setting adiuvante devono essere progrediti entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante, o devono essere stati trattati con oxaliplatino per la malattia metastatica
-Irinotecan
-Bevacizumab o aflibercept
-Cetuximab o panitumumab in pazienti con tumori K-Ras wt o Ras wt
8.La terapia standard disponibile rimanente, raccomandata dallo sperimentatore, è la miglior terapia di supporto (BSC) (nota: il precedente trattamento con regorafenib è permesso, se disponibile, secondo gli standard locali e l’opinione dello sperimentatore).
9.Minimo intervallo di tempo di 3 settimane, tra l’ultima somministrazione di un trattamento per il carcinoma del colon-retto (agenti citotossici o target) e la randomizzazione.
10.Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
11.Creatinina serica <= 1.5 x ULN.
12.Proteinuria <= grado 2 secondo CTCAE.
13.Funzionalità epatica: AST/ALT <= 1.5 x ULN e bilirubina <= ULN, per pazienti senza metastasi epatiche. AST/ALT <= 2.5 x ULN e bilirubina <= ULN, per pazienti con metastasi epatiche. Pazienti con sindrome di Gilbert e bilirubina < 2 x ULN e valori normali di AST/ALT sono eleggibili.
14.Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 neutrofili/ µL, piastrine >= 85.000/ µL, emoglobina >= 9 g/dL.
15.Parametri di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) < 2 e tempo di protrombina (PTT) <= 2 x ULN. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previous treatment with nintedanib
- toxicity attributed to previous anticancer therapy that did not resolve to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade <=1
- History of other malignancies in the last 5 years, in particular those that could interfere with interpretation of results.
- Serious concomitant disease or medical condition affecting compliance with trial requirements or which are considered relevant for the evaluation of the efficacy or safety of the trial drug,
- Significant cardiovascular diseases
- History of severe haemorrhagic or thromboembolic event in the past 12 months
- Bleeding or thrombotic disorders requiring anticoagulant therapy such as warfarin, or similar agents requiring therapeutic INR monitoring
- Gastrointestinal disorders or abnormalities that would interfere with absorption of study drug
- Patient with brain metastases that are symptomatic and/or require therapy.
- Patients of childbearing potential who are sexually active and unwilling to use a highly effective method of contraception
- Pregnancy or breast-feeding. |
1.Precedente trattamento con nintedanib.
2.Nota ipersensibilità ai farmaci sperimentali o ai loro eccipienti
3.Tossicità attribuita a precedente chemioterapia che non sia regredita ad un grado CTCAE <= 1, eccetto emoglobina, alopecia, pigmentazione e neurotossicità correlata ad oxaliplatino.
4.Storia clinica di altre neoplasie nei 5 anni precedenti, in particolare quelle che possano interferire con l’interpretazione dei risultati. Sono eleggibili i pazienti con carcinoma della pelle basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattati o con carcinoma della cervice e altri tipi di cancro in stadio precoce trattati con intento curativo.
5.Malattie concomitanti gravi o condizioni mediche che influenzino la compliance ai requisiti dello studio o che siano considerati rilevanti per la valutazione dell’efficacia o della sicurezza del farmaco sperimentale, come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (del tratto gastro-intestinale, della pelle) o valori anormali di laboratorio che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco sperimentale, e che, secondo il giudizio dello sperimentatore, rendano inappropriata la partecipazione allo studio per il paziente.
6.Ferite di grave entità e/o interventi chirurgici o fratture ossee nelle 4 settimane precedenti l’inclusione nello studio, o procedure chirurgiche pianificate durante il periodo di studio.
7.Malattie cardiovascolari significative (per esempio ipertensione incontrollata, angina instabile, storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l’inclusione nello studio, insufficienza cardiaca congestizia > NYHA II)
8.Storia di eventi emorragici o tromboembolici gravi nei 12 mesi precedenti (con l’esclusione di trombosi da catetere venoso centrale e trombosi venosa profonda periferica). Nota predisposizione ereditaria a sanguinamento o a trombosi.
9.Sanguinamento o disturbi trombotici che necessitino terapia anticoagulante come warfarin o agenti simili che richiedano il monitoraggio di INR (è permesso il trattamento con eparina a basso peso molecolare e/o lavaggio con eparina per il mantenimento di un dispositivo intravenoso interno).
10.Malattia infiammatoria intestinale e altre condizioni mediche gravi che aumentino il rischio di perforazione o sanguinamento, secondo il giudizio dello sperimentatore.
11.Disturbi o anomalie gastrointestinali che interferiscano con l’assorbimento del farmaco sperimentale.
12.Pazienti con metastasi cerebrali che siano sintomatiche e/o richiedano terapia.
13.Abuso attivo di alcool o droghe
14.Pazienti in grado di procreare, che siano sessualmente attivi e che non siano disposti a usare un metodo di contraccezione altamente efficace (per esempio impianti di contraccezione, iniettabili, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini o vasectomia del partner per le pazienti di sesso femminile, un metodo a doppia barriera quale preservativo più diaframma con spermicida per i pazienti di sesso maschile) durante lo studio e per almeno tre mesi dopo la conclusione del trattamento con nintedanib. I pazienti saranno considerati in grado di procreare a meno che non siano stati sterilizzati chirurgicamente con isterectomia o chiusura bilaterale delle tube/salpingectomia, o siano in menopausa da almeno 2 anni.
15.Gravidanza o allattamento al seno
16.Pazienti non in grado di essere complianti con il protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1: Primary endpoint is progression free survival (PFS)
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1) Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Key secondary endpoint is Overall survival (OS)
2: Objective tumour response
3: Disease control
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1) L’endpoint secondario chiave è la sopravvivenza globale (OS)
2) Risposta oggettiva
3) Controllo di malattia
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 22 months
2: 22 months
3: 22 months
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1) 22 mesi
2) 22 mesi
3) 22 mesi
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
Hong Kong |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Luxembourg |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Singapore |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the trial will occur when the last patient completes his/her REP period and the required number of OS events has occurred |
La fine della sperimentazione è definita quando l'ultimo paziente ha completato il suo “Residual Effect Period” (REP) ed il numero di eventi OS sarà raggiunto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |