| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Postmenopausal women with established osteoporosis and at least two moderate or one severe prevalent fragility fracture. |
| Mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y al menos 2 fracturas vertebrales por fragilidad prevalentes de carácter moderado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Postmenopausal women with severe osteoporosis and presence of fracture in spine |
| Mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y con fracturas vertebrales por fragilidad de carácter moderado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10031288 |
| E.1.2 | Term | Osteoporosis with fracture |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate if teriparatide 20 ?g subcutaneously once daily is superior in reducing the incidence of new vertebral fractures during 24 months of therapy, when compared with risedronate 35 mg orally once weekly, in postmenopausal women with prevalent vertebral fragility fractures. |
El objetivo principal de este estudio es evaluar si teriparatida 20 µg, administrado por vía subcutánea una vez al día, es superior al tratamiento con risedronato 35 mg, administrado por vía oral una vez a la semana, en términos de reducción de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales durante 24 meses de tratamiento, en mujeres posmenopáusicas con fracturas vertebrales por fragilidad prevalentes. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales se evaluará mediante medidas cuantitativas de la morfometría vertebral (QM) y se confirmará mediante una valoración visual semicuantitativa y cualitativa (SQ).
Una nueva fractura vertebral se diagnostica en una vértebra que no presentaba fractura en la exploración radiológica basal. Todas las pacientes recibirán un complemento de calcio elemental (aproximadamente 500 1000 mg, administrados una vez al día por vía oral) y vitamina D (aproximadamente 400-800 UI, administrados una vez al día por vía oral). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives of this study are to evaluate if teriparatide 20 ?g/day is superior in reducing the incidence of the following key outcomes during 24 months of therapy, when compared with risedronate 35 mg/week:
1. Incidence of pooled new and worsening vertebral fractures.
2. Incidence of pooled clinical fractures.
3. Incidence of non-vertebral fragility fractures.
4. Incidence of major non-vertebral fragility fractures: hip, radius, humerus, ribs, pelvis and ankle. |
Los principales objetivos secundarios de este estudio son evaluar si teriparatida 20 µg/día es superior a risedronato 35 mg/semana, en términos de reducción de la incidencia de los siguientes criterios de valoración clave durante 24 meses de tratamiento:
1. Incidencia (agrupada) de nuevas fracturas vertebrales y de fracturas vertebrales que hayan empeorado.
2. Incidencia (agrupada) de fracturas clínicas (fracturas vertebrales clínica y fracturas no vertebrales por fragilidad).
3. Incidencia de fracturas no vertebrales por fragilidad (excluidas las fracturas patológicas y las fracturas de cráneo, cara, dedos de las manos, metacarpianos y dedos de los pies).
4. Incidencia de fracturas no vertebrales por fragilidad importantes: cadera, radio, húmero, costillas, pelvis y tobillos (excluidas las fracturas patológicas y las fracturas de cráneo, cara, dedos de las manos, metacarpianos y dedos de los pies) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Postmenopausal women ? 45 years of age at the time of entry into the trial, whose last menstrual period occurred at least 2 years prior to entry into the trial, and are sufficiently mobile to complete study visits. Women < 55 years of age in whom a bilateral oophorectomy cannot clearly be documented must have their postmenopausal status confirmed by a serum FSH level > 40 IU/L and serum estradiol level < 20 pg/mL or < 73 pmol/L.
A minimum of 2 moderate (SQ2) or 1 severe (SQ3) vertebral fragility fractures, confirmed by the central reader.
AP lumbar spine, total hip or femoral neck BMD ? 1.5 SD below the average BMD for young healthy, non-Hispanic, Caucasian women (T-score ? ?1.5 SD). Absolute BMD values will be applied to determine patient eligibility.
Without language barrier, cooperative, able to come to the clinic for all follow-up visits; has given informed consent before entering the study and after being informed of the medications and procedures to be used in this study.
In the opinion of the investigator, is willing to be trained and to use the pen injector daily, is able to satisfactorily use a pen-type injection delivery system, or is willing to receive daily subcutaneous injections from a caregiver who has been trained to use the pen injector. |
[1] Mujeres posmenopáusicas ? 45 años de edad en el momento de inclusión en el estudio, cuya última menstruación se haya producido al menos 2 años antes de la inclusión en el estudio, y que presenten suficiente movilidad para completar las visitas del estudio. En relación con aquellas mujeres de edad inferior a 55 años, en las que no pueda documentarse claramente que se hayan sometido a una ovariectomía bilateral, deberá confirmarse su estado posmenopáusico mediante pruebas en las que se determine que la concentración sérica de FSH es > 40 UI/l, y la concentración sérica de estradiol < 20 pg/ml o < 73 pmol/l.
[2] Al menos 2 fracturas vertebrales por fragilidad de carácter moderado (SQ2) o 1 fractura vertebral por fragilidad de carácter grave (SQ3) (véase el apartado 8.1.1), confirmadas por un evaluador central.
[3] DMO de columna lumbar anteroposterior, cadera total o cuello femoral ? 1,5 DT por debajo de la DMO promedio para mujeres jóvenes, sanas, caucásicas de origen no hispano (puntuación T ? ?1,5 DT). Se aplicarán los valores absolutos de DMO para determinar la idoneidad de las pacientes (en el apartado 8.1.1 se proporciona información detallada al respecto).
[4] No presentar barreras lingüísticas, mostrarse dispuesta a colaborar, ser capaz de acudir al centro del estudio para realizar todas las visitas de seguimiento, y haber proporcionado el consentimiento informado antes de ser incluida en el estudio y después de haber sido informada de las medicaciones y los procedimientos que se realizarán en este estudio.
[5] Estar dispuesta a ser entrenada y ser capaz de utilizar de forma satisfactoria una pluma de inyección, según el criterio del investigador, así como a utilizar dicha pluma de inyección diariamente, o a recibir inyecciones subcutáneas diariamente por parte de un cuidador que haya sido entrenado a tal efecto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Increased baseline risk of osteosarcoma. This includes patients with Paget?s disease of the bone, previous primary skeletal malignancy, or skeletal exposure to therapeutic irradiation. As elevation of serum alkaline phosphatase activity may indicate the presence of Paget?s disease, an unexplained elevation of this enzyme activity will also be exclusionary.
History of unresolved skeletal diseases that affect bone metabolism, other than osteoporosis, including renal osteodystrophy, osteomalacia, hyperparathyroidism (uncorrected), hypoparathyroidism, and intestinal malabsorption.
Abnormally elevated values of serum albumin-corrected calcium levels at baseline, defined as ? 10.6 mg/dL (or ? 2.65 mmol/L).
Abnormally low values of serum albumin- corrected calcium levels at baseline, defined as < 8.0 mg/dL (or < 2.0 mmol/L).
Abnormally elevated values of serum intact PTH(1-84) at baseline defined as > 72 pg/mL (or > 7.6 pmol/L).
Severe vitamin D deficiency at baseline defined as 25-hydroxy-vitamin D levels < 9.2 ng/mL (or < 23 nmol/L).
Abnormal thyroid function not corrected by therapy.
History of malignant neoplasms in the 5 years prior to Visit 2, with the exception of superficial basal cell or squamous cell carcinomas of the skin that have been definitively treated. Multiple myeloma or metastases to bone.
Active liver disease or clinical jaundice.
Significantly impaired hepatic or renal function.
History of nephrolithiasis or urolithiasis within 1 year prior to the randomization.
Considered imminent candidates for kyphoplasty or vertebroplasty before randomization.
Patients who have been treated with kyphoplasty or vertebroplasty at 3 or more levels before randomization.
Patients who have been treated with kyphoplasty or vertebroplasty within the last 6 months before randomization.
Patients with history of osteonecrosis of the jaw or who are, according to the clinical judgment of the investigator, at high risk to develop osteonecrosis of the jaw, including poor oral hygiene, scheduled invasive dental procedures, high doses of bisphosphonates and/or chemotherapy to treat malignancy.
Patients with history of atypical subtrochanteric or diaphyseal femoral fractures.
Active or recent history of significant upper gastrointestinal disorders, such as esophageal disorders which delay esophageal transit or emptying.
Unable to stand or sit in the upright position for at least 30 minutes.
Prior treatment with PTH, teriparatide, or other PTH analogs; or prior participation in any other clinical trial studying PTH, teriparatide, or other PTH analogs. |
[6] Mayor riesgo basal de osteosarcoma. En este punto se incluye a las pacientes con enfermedad ósea de Paget, neoplasias esqueléticas primarias previas o exposición esquelética a irradiación terapéutica.
[7] Antecedentes de enfermedades esqueléticas no curadas, que afecten al metabolismo óseo.
[8] Concentración sérica anormalmente elevada de calcio en el momento basal, esto es, ? 10,6 mg/dl (o ? 2,65 mmol/l)..
[9] Concentración sérica basal anormalmente baja de calcio, esto es, < 8,0 mg/dl (o < 2,0 mmol/l).
[10] Concentración sérica anormalmente elevada de PTH(1-84) intacta en el momento basal, esto es, > 72 pg/ml (o > 7,6 pmol/l)..
[11] Insuficiencia basal grave de vitamina D, esto es, una concentración de 25-hidroxivitamina D < 9,2 ng/ml (o < 23 pmol/l).
[12] Función tiroidea anormal. Las pacientes con hipertiroidismo o hipotiroidismo subclínicos, esto es, valores de TSH anormalmente bajos o altos, respectivamente, acompañados de valores normales de fT4, se considerarán idóneas para participar en el estudio.
[13] Antecedentes de neoplasias malignas en el transcurso de los 5 años previos a la visita 2, con la excepción del carcinoma de células basales superficiales o el carcinoma escamoso de piel que hayan sido tratados definitivamente. Las pacientes con carcinoma in situ del cuello uterino que hayan sido tratadas definitivamente más de 1 año antes a la inclusión del estudio podrán ser aleatorizadas. Se excluirán del estudio a las pacientes con múltiples mielomas o metástasis.
[14] Enfermedad hepática activa o ictericia clínica..
[15] Deterioro significativo de la función renal
[16] Antecedentes de nefrolitiasis o urolitiasis
[17] Pacientes que se consideren candidatas a someterse a una vertebroplastia o cifoplastia antes de la visita 2.
[18] Pacientes que se hayan sometido a una vertebroplastia o cifoplastia en ? niveles antes de la visita 2, independientemente del tiempo que haya transcurrido desde el último procedimiento realizado.
[19] Pacientes que se hayan sometido a una vertebroplastia o cifoplastia en el transcurso de los 6 meses previos a la visita 2.
[20] Pacientes con antecedentes de osteonecrosis de la mandíbula o que, de acuerdo con el criterio clínico del investigador, presenten un alto riesgo de experimentar osteonecrosis de la mandíbula, debido, entre otros, a una mala higiene bucal, procedimientos dentales invasivos programados, altas dosis de bifosfonatos y/o quimioterapia para tratar las neoplasias.
[21] Pacientes con antecedentes de fracturas diafisarias o subtrocantéricas del fémur atípicas, de acuerdo con los criterios diagnóstico de la American Society for Bone and Mineral Research Task Force.
[22] Antecedentes recientes de trastornos significativos del tracto gastrointestinal superior, como trastornos esofágicos que retrasen el tránsito o el vaciado esofágico.
[23] Incapacidad para estar de pie o permanecer sentado erguido al menos durante 30 minutos.
[24] Pobre estado de salud o estado psiquiátrico que, en opinión del investigador, no sea adecuado para participar en un estudio clínico.
[25] Antecedentes de consumo excesivo de alcohol o abuso de drogas en el año previo a la visita 2, de acuerdo con el criterio del investigador.
Criterios de exclusión relativos a la administración previa / concomitante de tratamientos:
[26] Se permite el tratamiento previo con los siguientes fármacos que presentan acción sobre el hueso, aunque su administración deberá interrumpirse en la visita 1:
? Bifosfonatos orales
? Bifosfonatos intravenosos.
? Denosumab, SERMs, calcitonina, estrógeno, progestina, análogos del estrógeno, agonistas del estrógeno, antagonistas del estrógeno o tibolona, andrógenos, ranelato de estroncio, fluoruro o análogos activos de la vitamina D3.
? Fluoruro en dosis terapéuticas, durante más de 3 meses, en los 2 años previos a la visita 1, o durante un tiempo superior a 2 años, o cualquier dosis de fluoruro en el transcurso de los 6 meses previos a la visita 2.
[27] Tratamiento previo con PTH, teriparatida u otros análogos de PTH, o participación previa en cualquier otro ensayo clínico en el que se investigara PTH, teriparatida u otros análogos de PTH.
[28] Hipersensibilidad conocida a teriparatida o risedronato, o a cualquier de los diluyentes o excipientes de teriparatida o del comprimido oral de risedronato 35 mg/semana.
Criterios de exclusión generales:
[29] Estar participando en la actualidad o haber abandonado en el transcurso de los 30 días previos un ensayo clínico
[30] Personal del centro de investigación, directamente relacionado con el estudio y/o sus familiares cercanos.
[31] Empleados de Lilly o de una organización externa (TPO) que estén implicados en el estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Incidence of new vertebral fractures |
| Incidencia de nuevas francturas vertebrales |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the 24-month treatment phase |
| Durante 24 meses en fase de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary fracture endpoints :
Incidence of pooled new and worsening vertebral fractures.
Incidence of pooled clinical fractures.
Incidence of non-vertebral fragility fractures.
Incidence of major non-vertebral fragility fractures: hip, radius, humerus, ribs, pelvis, and ankle. |
? Incidencia (agrupada) de nuevas fracturas vertebrales y de fracturas vertebrales que hayan empeorado.
? Incidencia (agrupada) de fracturas clínicas (fracturas vertebrales clínicas y fracturas no vertebrales por fragilidad).
? Incidencia de fracturas no vertebrales por fragilidad (excluidas las fracturas patológicas y las fracturas de cráneo, cara, dedos de las manos, metacarpianos y dedos de los pies).
? Incidencia de fracturas no vertebrales por fragilidad importantes: cadera, radio, húmero, costillas, pelvis y tobillos (excluidas las fracturas patológicas y las fracturas de cráneo, cara, dedos de las manos, metacarpianos y dedos de los pies). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the 24-month treatment phase |
| Durante 24 meses en fase de tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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