Clinical Trial Results:
Lormetazepam versus Midazolam used as sedatives for critically ill patients.
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Summary
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EudraCT number |
2012-000188-25 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
12 Mar 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
28 Sep 2022
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First version publication date |
21 Aug 2022
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
LoveMi
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02022592 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Sponsor organisation address |
Augustenburger Platz 1, Berlin, Germany, 13353
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Public contact |
Univ.-Prof. Dr. C. Spies, Charité - Universitätsmedizin Berlin, +49 30450551102, claudia.spies@charite.de
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Scientific contact |
Univ.-Prof. Dr. C. Spies, Charité - Universitätsmedizin Berlin, +49 30450551 102, claudia.spies@charite.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
02 Jun 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Mar 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
“Controllability of sedation”; this is defined as the percentage share of measures where the actual depth of sedation (measured with the Richmond Agitation and Sedation Scale) (RASS)) matches the target depths of sedation. The individual sedation target is defined by the attending physician.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted at the University Hospital wards. Incidence of adverse events which start after the application of the study drug were evaluated for five days after last last dose.
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Background therapy |
Surgical and intensive care unit patients received standard of care in the university hospital | ||
Evidence for comparator |
Every patient enrolled in the study was in need of sedation, thus a placebo could not be considered as a control and an active comparator was needed. Intravenous midazolam is the standard treatment for longer-term sedation in intensive-care unit patients. It is licensed in this population, regarded as standard of care, and recommended by treatment guidelines. | ||
Actual start date of recruitment |
17 Jul 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
3 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 78
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Worldwide total number of subjects |
78
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EEA total number of subjects |
78
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
34
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From 65 to 84 years |
44
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study group: 17.07.2014 - 11.12.2019 (Last study patient in) | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
n= 3432 patients were screened, n= 3348 screening failure (1. n= 44 refused participation; 2. n= 3232 did not meet inclusion criteria, 3. n= 72 other ) n= 84 were included n=8 patients drop-out criteria occurred after inclusion, reasons: 1. n=2 refused study participation but received study drug; 2. n=5 no indication, 3. n=1 died | |||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||
Blinding implementation details |
All role members were unblinded after database closure.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Lormetazepam | |||||||||||||||
Arm description |
SEDALAM® 2 mg/10 ml, Lormetazepam® glas ampoules with 10 ml sterile solution, EV substance code: SUB08588MIG; ATC Code N05CD06, MA number: 74788.00.00, Concentration unit: 0.2mg/ml Mode of administration: Intravenous use; Test product was a 50 ml syringe containing 10 mg Lormetazepam | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lormetazepam
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Investigational medicinal product code |
N05CD06
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
According to protocol v1.1:
Specify total dose: 14 d day
Dosis of bolus: Lormetazepam 1.25 ml (0.25 mg), continuous dose: 2.8 ml/h (0.56 mg/h)
According to protocol V1.2 (Amendment 02):
Specify total dose: 14 d day
Dosis of bolus: Lormetazepam 1.2 ml (2.4 mg), continuous dose: 2.8 ml/h (0.56 mg/h)
According to protocol V1.3 (Amendment 03):
Specify total dose: 2 d day
Dosis of bolus: Lormetazepam 1.2 ml (2.4 mg), continuous dose is calculated from the requirement of the individual dose finding phase lasting two hours.
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Arm title
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Midazolam | |||||||||||||||
Arm description |
Midazolam 100 mg/50 ml; EV substance code: SUB08950MIG; ATC Code N05CD06, Concentration unit: 2mg/ml; Mode of administration: Intravenous use | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Midazolam
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Investigational medicinal product code |
N05CD08
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion
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Dosage and administration details |
According to protocol v1.1 :
Midazolam ratiopharm; MA number 54705.01.00; specify total dose: 14 d day
Dosis of bolus: 1.25 ml (2.5 mg), continuous dose: 2.8 ml/h (0.56 mg/h)
According to protocol V1.2 (Amendment 02):
Midazolam hameln; MA number 47046.01.00; specify total dose: 14 d day
Dosis of bolus: midazolam hameln 1.2 ml (2.4 mg), continuous dose midazolam hameln: 2.8 ml/h (0.56 mg/h)
According to protocol V1.3 (Amendment 03):
Midazolam hameln; MA number 47046.01.00, specify total dose: 2 d day
Dosis of bolus: 1.2 ml (2.4 mg), continuous dose is calculated from the requirement of the individual dose finding phase lasting two hours.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
overall trial (overall period)
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Reporting group description |
The intention-to-treat population includes 40 patients in the lormetazepam group and 36 patients in the midazolam group. 2 dropout-patients refused participation after study inclusion, but received study medication (1 dropout received lormetazepam and 1 dropout received midazolam). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Lormetazepam
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Reporting group description |
SEDALAM® 2 mg/10 ml, Lormetazepam® glas ampoules with 10 ml sterile solution, EV substance code: SUB08588MIG; ATC Code N05CD06, MA number: 74788.00.00, Concentration unit: 0.2mg/ml Mode of administration: Intravenous use; Test product was a 50 ml syringe containing 10 mg Lormetazepam | ||
Reporting group title |
Midazolam
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Reporting group description |
Midazolam 100 mg/50 ml; EV substance code: SUB08950MIG; ATC Code N05CD06, Concentration unit: 2mg/ml; Mode of administration: Intravenous use | ||
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End point title |
Controllability of sedation | ||||||||||||
End point description |
Controllability of sedation is defined as the percentage share of measures where the actual depth of sedation (measured with the Richmond Agitation and Sedation Scale) (RASS)) matches the target depths of sedation. The individual sedation target is defined by the attending physician. It will be measured during administration of study drug until 2 hours after its termination. The study drug was administered in patients with the indication for sedation at the beginning of a Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) difference +/-1.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The study drug was administered in patients at a maximum of 14 days (protocol 1.1 and 1.2)/48 hours (protocol 1.3, 1.4, 1.5).
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Statistical analysis title |
Primary endpoint | ||||||||||||
Comparison groups |
Lormetazepam v Midazolam
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Number of subjects included in analysis |
76
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
P-value |
= 0.1524 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Patients were screend for adverse events within five days after the end of the study treatment.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events had to be documented and reported in the sfatey analysis set (N=78) including two drop-out patients, who withdraw study participation after joining the study and who nevertheless received study medication.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25
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Reporting groups
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Reporting group title |
Lormetazepam
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Reporting group description |
40 study patients and 1 Drop-Out who received Lormetazepam. Mortality was evaluated until study day 100. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Midazolam
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Reporting group description |
36 study patients and 1 Drop-Out who received midazolam. Mortality was documented until study day 100. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Nov 2013 |
29.11.2013 Amendment 01: changes of the protocol 1.0 to 1.1
within the ethical applications, submitted to the local authority again as substantial Amendment 01
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18 Jun 2015 |
Amendment 02: Substantial Amendment changes of the protocol 1.1 to 1.2:
Registration of Dr. med. Björn Weiß as
representative of Professor Spies; the additional
inclusion of surgical consenting patients; updated
Summary of product characteristics (SMPC) for
Sedalam (03/2014) and Midazolam – hameln
(02/2014) instead of midazolam-ratiopharm, which
will not be produced anymore. |
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13 Jan 2017 |
Amendment 03 Substantial Amendment changes of the protocol 1.2 to 1.3
The registration of Dr. med. Tim-Philipp Simon as
representative of Univ.- Prof. Marx in the trial center
Aachen and a new trial center UKGM Gießen; the
premature end of the intervention phase after 3 days,
a new titration scheme, a duration for the safety
documentation adapted to the shortened
intervention phase, a new exclusion criterion
“diagnosed intolerance to propofol/propofol infusion
syndrome in the medical history” and specification of
the exclusion criterion “known pregnancy or positive
pregnancy test (detection of ß-HCG in the urine or
determination of ß-HCG in the serum (the
determination of ß-HCG in the serum must be carried
out in anuric patients)” a new secondary end point
“pain threshold measurement”, updated Summary of
product characteristics (SMPC) for Sedalam
(04/2016), and adjusted trial schedule (planned end
of the clinical trial at 03/2020). |
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08 Sep 2017 |
Amendment 04 Substantial Amendment changes of the protocol 1.3 to 1.4
The changes concern the registration of a new
representative of the principle investigator (Ms.
Simone Lindau) at the trial site Frankfurt.
Furthermore, the schematic representation of the
flow rate dosage of the investigational medicinal
product in tabular form in the investigational plan and
in the documents instructions for handling the
investigational medicinal product doctor/pharmacy
was adjusted. The inclusion procedure for surgical
patients and the independent physician procedure
were also described in more detail in the V1.4 study
plan. The Summary of product characteristics
information of Midazolam-hameln (01/2015) was
updated. |
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26 Oct 2017 |
Amendment 05
The substantial Amendment changes concern the
registration of a new representative of the principle
investigator at the trial site Gießen Dr. med. Christian Koch. |
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21 Sep 2018 |
Amendment 06 Substantial Amendment changes of the protocol 1.4 to 1.5
The changes include the registration of an additional
new deputy of the principle investigator Dr.
Alexander Schiemann at trial site (1) Charité and a
new principle investigator (Simone Lindau) and
representative (Prof. Dr. med. Patrick Meybohm) at
trial site 3 Frankfurt; additional patient information for
patients who are able to consent in the intensive care
unit, additional information according to the General
data protection regulation (GDPR) for
patients/caregivers/authorized patients by additional
sheet: the Summary of product characteristics
(SMPC) from Sedalam (01/2017) has been updated,
the recruitment time has been increased, MicroRNA
should additionally be determined at the trial site (1)
Charité, additional Inclusion and exclusion criteria
were defined. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
