Clinical Trial Results:
BREVITY: A phase II study of brentuximab vedotin using a response adapted design in patients with Hodgkin lymphoma unsuitable for chemotherapy due to age, frailty or co-morbidity
Summary
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EudraCT number |
2012-000214-11 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
18 Jul 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Aug 2019
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First version publication date |
02 Aug 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RG_11-225
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN77650947 | ||
US NCT number |
NCT02567851 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Sponsors SAF number: ERN_11-0718, Sponsors RG Number: RG_11-225 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University of Birmingham
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Sponsor organisation address |
Edgbaston, Birmingham, Birmingham, United Kingdom, B15 2TT
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Public contact |
BREVITY trial coordinator, University of Birmingham, +44 1213717863, brevity@trials.bham.ac.uk
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Scientific contact |
BREVITY trial coordinator, University of Birmingham, +44 1213717863, brevity@trials.bham.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Sep 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Jul 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine how many patients treated with 4 cycles of brentuximab vedotin, who are unsuitable for conventional chemotherapy, have a complete response to the treatment (as measured by PET scan Deauville score 1,2 or 3).
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Protection of trial subjects |
Patients were carefully monitored during and for 1-hour after the first infusion for infusion-related reactions. If an infusion-related reaction occurred, the infusion was interrupted and appropriate medical management instituted. All general supportive care measures, including red cell transfusion to alleviate disease related symptoms and treatment toxicities were allowed at the investigators discretion.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Brentuximab vedotin (BV) is a new CD30 targeted antibody, composed of the anti-CD30 monoclonal antibody cAC10 and a potent antimictrotubule drug, monomethyl auristatin E (MMAE). It binds to CD30, which has very low expression in normal cells but is consistently expressed in Hodgkin Reed-Sternberg cells. Phase 1 and 2 data in the relapsed/refractory Hodgkin Lymphoma population suggest that BV has a high level of efficacy and a very manageable toxicity profile with no known cardiac or pulmonary toxicity when given as a single agent. | ||
Actual start date of recruitment |
14 Feb 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 38
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Worldwide total number of subjects |
38
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EEA total number of subjects |
38
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
3
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From 65 to 84 years |
29
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85 years and over |
6
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were invited to attend from 13 UK Haematology-oncology centres, as selected for the LLR Trials Acceleration Programme (TAP) and additional UK Haemato-Oncology centres. Recruitment ran between 14-FEB-2014 and 20-OCT-2017. | ||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Screening commenced following consent and prior to patient registration in order to confirm eligibility. All patients had a full medical and drug history, PET scan and physical examination, with particular attention paid to cardiovascular risk factors and assessments to exclude symptoms or signs of Progressive Multifocal Leukoencephalpathy. | ||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
47 [1] | ||||||||||||
Number of subjects completed |
38 | ||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
ineligible: 5 | ||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Died: 1 | ||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 1 | ||||||||||||
Reason: Number of subjects |
PET accrediation issue, couldn't finish screening: 1 | ||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Patient too unwell: 1 | ||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Patients were screened prior to enrolment into the study. This occurred prior to registration therefore the number in the pre-enrolment period is greater than the number registered into the trial. |
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Period 1
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Period 1 title |
Registration
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Arms
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Arm title
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Brentuximab vedotin | ||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Brentuximab vedotin
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Investigational medicinal product code |
SGN-35
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Other name |
Adcetris
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Brentuximab vedotin was administered at an initial dose of 1.8 mg/kg every 3 weeks as a 30-minute outpatient i.v. infusion. After the initial 4 cycles of BV, subsequent treatment was response-adapted. Dose reduction to 1.2mg/kg every 3 weeks was permitted in response to levels of toxicity.
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Period 2
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Period 2 title |
Treated patients
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Arms
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Arm title
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Brentuximab vedotin | ||||||||||||
Arm description |
Treatment with 4 cycles of BV | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Brentuximab vedotin
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Investigational medicinal product code |
SGN-35
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Other name |
Adcetris
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Brentuximab vedotin was administered at an initial dose of 1.8 mg/kg every 3 weeks as a 30-minute outpatient i.v. infusion. After the initial 4 cycles of BV, subsequent treatment was response-adapted. Dose reduction to 1.2mg/kg every 3 weeks was permitted in response to levels of toxicity.
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Period 3
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Period 3 title |
Efficacy
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Is this the baseline period? |
Yes [2] | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Arms
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Arm title
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Brentuximab vedotin | ||||||||||||
Arm description |
Treatment with 4 cycles of BV | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Brentuximab vedotin
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Investigational medicinal product code |
SGN-35
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Other name |
Adcetris
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Brentuximab vedotin was administered at an initial dose of 1.8 mg/kg every 3 weeks as a 30-minute outpatient i.v. infusion. After the initial 4 cycles of BV, subsequent treatment was response-adapted. Dose reduction to 1.2mg/kg every 3 weeks was permitted in response to levels of toxicity.
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Notes [2] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: This is a single arm phase II trial in which 7 patients were replaced. Period one includes all patients registered to the trial, period three includes only those who were evaluable for efficacy. It is the baseline characteristics of those patients who were evaluated for efficacy which are of clinical importance. |
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Notes [3] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: This is a single arm phase II trial in which 7 patients were replaced. Period one includes all patients registered to the trial, period three includes only those who were evaluable for efficacy. It is the baseline characteristics of those patients who were evaluated for efficacy which are of clinical importance. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Efficacy
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Brentuximab vedotin
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Brentuximab vedotin
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Reporting group description |
Treatment with 4 cycles of BV | ||
Reporting group title |
Brentuximab vedotin
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Reporting group description |
Treatment with 4 cycles of BV |
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End point title |
Complete (metabolic) response rate after 4 cycles of Brentuximab vedotin defined as Deauville Score of 1, 2 or 3 at PET 4. [1] | ||||||
End point description |
No statistical analysis were preformed. During the design of this trial a response rate of 40% was deemed unacceptable for further investigation and a response rate of 60% was deemed worthy of further investigation. These figures were used in the Simon's two-stage minimax design which determined that in order for the BV to be worthy of further investigation as a single agent treatment the trial needed to show a minimum of 15 complete metabolic responses.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Assessed by PET-CT scan after 4 cycles of Brentuximab Vedotin. Scans were conducted within the day 15-19 window of cycle 4.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis were conducted in relation to this primary outcome as this is a single arm trial so the interpretation of the primary outcome was made in relation to desirable characteristics defined in the sample size calculation. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose intensity | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Dose intensity reported as the median dose intensity over the treatment period for all patients across all cycles.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression free survival | ||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
PFS estimates calculated using Kaplan-Meier method presented as median, 12 and 24 month survival.
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Attachments |
Untitled (Filename: PFS.pdf) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||||
End point description |
The upper estimate of the 95% confidence interval for median overall survival has not yet been reached. Maximum range has been entered.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Overall survival is defined as the time from cycle 1 day 1 to the date of death from any cause.
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Attachments |
Untitled (Filename: OS.pdf) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) at PET 4 | ||||||||
End point description |
ORR is defined as achieving either complete or partial metabolic response and is calculated using Wilsons estimates due to its increased accuracy with small sample sizes.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
ORR after 4 cycles of treatment with Brentuximab vedotin according to the Revised Response Criteria for malignant lymphoma.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Tolerability | ||||||
End point description |
Tolerability was defined in terms of the absence of toxicities related to Bretuximab Vedotin quantified by the CTCAE v4 criteria. All 35 treated patients experienced at least one related event during the trial. In total 246 related toxicities were reported, 55% were grade 1, 29% grade 2, 15% grade 3 and 0.5% was grade 4.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Patients were assessed for toxicities related to Brentuximab Vedotin throughout the treatment period.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) at 16 cycles | ||||||||
End point description |
ORR is defined as achieving either complete or partial metabolic response.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
ORR after 16 cycles of treatment with Brentuximab vedotin according to the Revised Response Criteria for malignant lymphoma.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cumulative illness rating scale for geriatrics (CIRS-G) | ||||||||||||
End point description |
CIRS-G Index score of 1 = Current mild problems or past significant problems.
CIRS-G Index score of 2 = Moderate disability of morbidity - requires first line therapy
CIRS-G Index score of 3 = Severe - constant significant disability - 'uncontrollable' chronic pain.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Assessed as part of baseline measures prior to commencement of trial treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Co-morbidities satisfying eligibility criteria | ||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Emergence of any new co-morbidity throughout the course of the trial which would satisfy the eligibility criteria
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Deauville score after cycle 2 based on blinded PET2 scan | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Blinded PET scans were taken following 2 cycles of BV.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All adverse events were reported from the date of commencement of protocol defined treatment until 30 days after the administration of treatment.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse Events (AEs) were reported on an AE form and returned to the Trials Office. AE's were reviewed using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4. SAE forms were faxed to the Trials Office; seriousness and causality were determined independently by a Clinical Coordinator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4
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Reporting groups
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Reporting group title |
Treated patients
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Reporting group description |
All 35 patients who received Bretuximab Vedotin. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Oct 2013 |
Clarifications of the eligibility assessments; the addition of radionuclide GFR assessment to the ARSAC information and the correction of spelling and typographical errors. |
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21 Mar 2014 |
This amendment contained:
• Change to dose rounding
• Addition of serum amylase and lipase measurements
• Addition of acute pancreatitis information
• Increased duration of contraception usage required for patients and their partners |
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28 Apr 2014 |
This amendment covered the addition of 2 study sites and a change of PI at a current site. |
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28 Aug 2014 |
The RSI for the BREVITY trial was updated to reflect new information provided in the SPC. This was reported in the DSUR submitted on 01-August-14. The new information provided added pancreatitis, pulmonary toxicity, sepsis, septic shock and ALT/AST increase as new expected side effects and an extension to the period in which contraception should be used to 6 months after treatment. The Patient Information Sheet/Informed Consent Form was updated accordingly. |
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04 Nov 2014 |
Amendment was made to allow patients to continue on trial treatment if they had a partial response, and the addition of an extra PET scan for these patients.
In addition several small changes were made to update the trial to the new lymphoma response criteria and to reduce the AE reporting. |
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23 Jul 2015 |
The BREVITY trial submitted this amendment in order to clarify the IMP processing for the trial following new information received and discussion with the MHRA pharmacist. No other changes were made to the trial. |
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19 Jan 2016 |
Amendment concerned the change of PI at an existing BREVITY site. |
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30 Nov 2016 |
Amendment resolved an inconsistency in end of trial definition on the NHS REC form and MHRA medicines (EudraCT application form). These have been amended bringing them in line with current practices. |
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09 Apr 2018 |
An update to the follow-up period; reducing the follow-up period from 5 to 2 years. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |