| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Clostridium
difficile Associated Diarrhea |
| Diarrea asociada a Clostridium difficile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Clostridium
difficile Associated Diarrhea |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012734 |
| E.1.2 | Term | Diarrhea, Clostridium difficile |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objectives:
Efficacy
? To demonstrate the non-inferiority of CB-183,315 versus oral vancomycin in adult subjects with CDAD based on the difference in clinical response rates at end-of-therapy (EOT) in the mMITT
population using a non inferiority margin of 10%.
Safety
? To evaluate the safety of CB-183,315 in subjects with CDAD. |
Objetivos principales:
Eficacia
?Demostrar la no inferioridad del CB-183,315 frente a la vancomicina oral en sujetos adultos con CDAD basado en la diferencia de tasas de respuesta clínica al final del tratamiento (FDT) en la población microbiológica modificada con intención de tratar (Microbiological Modified Intent-to-Treat, mMITT) usando un margen de no inferioridad del 10 %.
Seguridad
?Evaluar la seguridad del CB-183,315 en sujetos con CDAD. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives
? To demonstrate that clinical response over time (defined as clinical response through the end of therapy and the sustained clinical response from end of therapy to Day 40) to CB-183,315 is
superior to oral vancomycin.
? To demonstrate that sustained clinical response to CB-183,315 at the end of the study is superior to oral vancomycin.
For other secondary objectives, please refer to the Protocol |
Objetivos secundarios clave:
?Demostrar que la respuesta clínica al CB-183,315 a lo largo del tiempo (definida como respuesta clínica hasta el fin del tratamiento y la respuesta clínica sostenida desde el fin del tratamiento hasta el día 40) es superior a la respuesta a la vancomicina oral.
?Demostrar que la respuesta clínica sostenida al CB-183,315 al final del estudio es superior a la respuesta a la vancomicina oral.
Para otros objetivos secundarios, por favor refiéranse al protocolo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible for enrollment, a subject must meet all of the following criteria prior to any study related procedures:
1. Informed Consent obtained and signed;
2. Age ?18 and <90 years;
3. If female, subject must not be pregnant (confirmed via serum or urine pregnancy test), nursing, and is either:
a. Not of childbearing potential: defined as postmenopausal for at least one year or surgically sterile due to bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy, or hysterectomy;
b. If of childbearing potential:
i. either abstaining from sexual intercourse or;
ii. practicing a barrier method of birth control (e.g., a diaphragm or contraceptive sponge) and one of the following methods: oral or parenteral contraceptives (for 3 months prior to study drug administration), or
iii. have a vasectomized partner.
4. Has diarrhea with a minimum of three unformed bowel movements or >200 mL volume of stool for subjects with a collection device (eg. rectal tube or colostomy bag) over a period of 24 hours; and
5. Has a positive result for C. difficile toxin by EIA, PCR, or a cell culture cytotoxin neutralization assay from a sample obtained within 48 hours prior to first dose of study drug. |
Para ser considerado apto para el reclutamiento, el sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio:
1.Consentimiento informado obtenido y firmado.
2.Edad ? 18 y < 90 años.
3.Si es mujer, no debe estar embarazada (confirmado mediante una prueba de embarazo en suero u orina) ni en período de lactancia, y:
a.No tener capacidad de concebir: definida como posmenopáusica desde hace al menos un año o quirúrgicamente estéril debido a ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía.
b.Si es capaz de concebir:
i.debe abstenerse de tener relaciones sexuales,
ii.debe usar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., diafragma o esponja anticonceptiva) y uno de los siguientes métodos: anticonceptivos orales o parenterales (desde los 3 meses anteriores a la administración del medicamento del estudio), o
iii.debe tener un compañero vasectomizado.
Todo lo anterior es el requisito mínimo del estudio. En este protocolo se aceptan requisitos o restricciones locales adicionales, que deberán incluirse en el formulario de consentimiento.
Los sujetos deben estar dispuestos a usar estos métodos durante todo el ensayo y por lo menos 40 días después de la última dosis de la medicación del estudio.
4.Tener diarrea con un mínimo de tres movimientos intestinales sin forma o un volumen de heces de > 200 ml en el caso de sujetos con un dispositivo de recolección (p. ej., tubo rectal o bolsa de colostomía) durante un período de 24 horas.
5.Tener un resultado positivo para la toxina del C. difficile mediante EIA, RCP o un ensayo de neutralización de citotoxinas en cultivo celular, en una muestra obtenida dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject will not be enrolled if the subject meets any of the following criteria:
1. Toxic megacolon and/or known small bowel ileus;
2. Received treatment with intravenous immune globulin (IVIG) within 30 days prior to the first dose of study drug;
3. Received treatment with a fecal transplant within 7 days, and/or is anticipated to receive a fecal transplant during the study.
4. Antibacterial therapy specific for current CDAD:
? Received >4 doses or >24 hours of oral vancomycin for the current episode of CDAD prior to first dose of study drug.
? Received >4 doses or >24 hours of oral/IV metronidazole for the current episode of CDAD prior to first dose of study drug unless patient received at least 3 days of such therapy, and is
considered a treatment failure for CDAD.
? Received >24 hours of any other antibacterial for the current CDAD within 14 days prior to the first dose of study drug, unless considered a treatment failure for CDAD.
5. Received an investigational vaccine against C. difficile;
6. Received an investigational product containing monoclonal antibodies against toxin A or B within 180 days prior to first dose of study drug;
7. Patients with more than 2 episodes of CDAD, including the current episode, within 90 days of start of study therapy (i.e., patients can be enrolled with their 1st recurrence/2nd episode);
8. Major gastrointestinal (GI) surgery (i.e. significant bowel resection) within 3 months of enrollment;
9. History of prior inflammatory bowel disease: ulcerative colitis, Crohn?s disease, or microscopic colitis;
10. Unable to discontinue loperamide, diphenoxylate/atropine, or cholestyramine during the duration of the study;
11. Unable to discontinue opiate treatment unless on a stable dose as of onset of diarrhea and no increase in dose planned for the duration of the study;
12. Known positive stool cultures for other enteropathogens including but not limited to Salmonella, Shigella, and Campylobacter;
13. Known stool studies positive for pathogenic ova and/or parasites;
14. Known intolerance or hypersensitivity to daptomycin and/or vancomycin;
15. Life-threatening illness at the time of enrollment as measured by a score of 4 using a modified Horn?s index;
18. Subjects with HIV, a CD4 <200 cells/mm3 within 6 months of start of study therapy;
19. Anticipated that systemic antibacterial therapy for a non-CDAD infection will be required for >7 days after start of study therapy;
20. Unable to discontinue Saccharomyces or similar probiotic;
21. Concurrent intensive induction chemotherapy, radiotherapy, or biologic treatment for active malignancy
24. Life expectancy is less than 8 weeks. |
Un sujeto no será reclutado si cumple con cualquiera de los siguientes criterios:
1. Megacolon tóxico y/o íleo intestinal pequeño conocido.
2. Recibió tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (intravenous immune globulin, IVIG) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
3. Recibió tratamiento con un trasplante fecal en los últimos 7 días, y/o se prevé que recibirá un trasplante fecal durante el estudio.
4. Tratamiento antibacteriano específico para la CDAD actual:
? Recibió > 4 dosis o > 24 horas de vancomicina oral para el episodio actual de CDAD antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
? Recibió > 4 dosis o > 24 horas de metronidazol oral/IV para el episodio actual de CDAD antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que el paciente hubiera recibido por lo menos 3 días de dicho tratamiento y se le considerara un fracaso del tratamiento de la CDAD.
? Recibió > 24 horas de cualquier tratamiento antibacteriano para la CDAD actual dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que se le considerara un fracaso del tratamiento de la CDAD.
5. Recibió una vacuna en investigación contra el C. difficile.
6. Recibió un producto en investigación que contiene anticuerpos monoclonales contra la toxina A o la B dentro de los 180 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
Nota: Los sujetos que participaron en un estudio de anticuerpo monoclonal y solo recibieron placebo pueden inscribirse en este estudio.
7. Pacientes con más de 2 episodios de CDAD, incluido el actual, dentro de los 90 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio (es decir, los pacientes pueden inscribirse con su 1.ª recurrencia o su 2.º episodio).
8. Cirugía gastrointestinal (GI) mayor (es decir, resección significativa de intestino) dentro de los 3 meses de la inclusión (esto no incluye apendicectomía ni colecistectomía).
9. Antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria anterior: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o colitis microscópica.
10. Incapacidad para discontinuar la loperamida, difenoxilato/atropina o colestiramina durante el transcurso del estudio.
11. Incapacidad para discontinuar el tratamiento con opiáceos, a menos que esté con una dosis estable en el momento de aparición de la diarrea y no se prevea un aumento de la dosis durante el transcurso del estudio.
12. Cultivos de heces positivos conocidos para otros enteropatógenos, incluidos, entre otros, Salmonella, Shigella y Campylobacter.
13. Estudios de heces positivos conocidos para huevos y/o parásitos patogénicos.
14. Intolerancia o hipersensibilidad conocidas a la daptomicina y/o la vancomicina.
15. Enfermedad potencialmente mortal en el momento de la inclusión, determinada por una puntuación de 4 en el índice de Horn modificado.
16. Riesgos médicos concurrentes bajos con enfermedad comórbida clínicamente significativa tales que, en opinión del investigador, no se deba inscribir al paciente.
17. Recibió un medicamento en investigación o participó en cualquier procedimiento experimental dentro del mes anterior al comienzo del tratamiento del estudio (el uso en investigación de productos aprobados puede permitirse si lo aprueba el monitor médico).
18. Sujetos con VIH, un CD4 < 200 cel/mm3 dentro de los 6 meses del comienzo del tratamiento del estudio.
19. Se prevé que se requerirá un tratamiento antibacteriano sistémico para una infección no CDAD durante > 7 días después de iniciado el tratamiento del estudio.
20. Incapacidad para discontinuar Saccharomyces u otro probiótico similar.
21. Quimioterapia de inducción, radioterapia o tratamiento biológico intensivos concurrentes para una neoplasia maligna activa (los sujetos en ciclos de consolidación con quimioterapia solo pueden inscribirse previa consulta con el monitor médico).
22. Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
23. Cualquier afección que, en opinión del investigador, pudiera interferir con los objetivos del estudio.
24. Esperanza de vida menor a 8 semanas. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint
? Clinical Response at the end of therapy in the mMITT population |
Criterio de valoración principal de eficacia
?Respuesta clínica al fin del tratamiento en la población mMITT. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of therapy |
| Fin del tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints
? Clinical response over time (defined as clinical response through the end of therapy and the sustained clinical response from end of therapy to Day 40) in the mMITT population
? Sustained clinical response at the end of the study in the mMITT population
Other Efficacy Endpoints
? Sustained clinical response at Day 24 from start of treatment in the mMITT population
? Recurrence of CDAD from end of treatment to the end of study in the mMITT population
? Time to resolution of diarrhea in the mMITT population
? Time to reappearance of diarrhea from the end of treatment to the end of study among subjects with a clinical response in the mMITT population
? Clinical Response at end of therapy in the following subgroups:
o Subjects infected with C. difficile epidemic toxigenic BI/NAP1/027 strain
o Per Protocol 1 Subjects
? Sustained Clinical Response at end of study in the following subgroups:
o Subjects infected with C. difficile epidemic toxigenic BI/NAP1/027 strain
o Per Protocol 2 Subjects
? Health economic outcomes during the study between CB-183,315 and vancomycin, including the length of hospital stay and hospital admission rates |
Criterios secundarios de valoración de eficacia clave
?Respuesta clínica a lo largo del tiempo (definida como respuesta clínica hasta el fin del tratamiento y la respuesta clínica sostenida desde el fin del tratamiento hasta el día 40) en la población mMITT.
?Respuesta clínica sostenida al final del estudio en la población mMITT.
Otros criterios de valoración de eficacia
?Respuesta clínica sostenida en el día 24 desde el comienzo del tratamiento en la población mMITT.
?Recurrencia de la CDAD desde el fin del tratamiento hasta el final del estudio en la población mMITT.
?Tiempo hasta la resolución de la diarrea en la población mMITT.
?Tiempo de reaparición de la diarrea desde el fin del tratamiento hasta el final del estudio en sujetos de la población mMITT con respuesta clínica.
?Respuesta clínica al fin del tratamiento en los siguientes subgrupos:
oSujetos infectados con la cepa epidémica toxinógena BI/NAP1/027 del C. difficile.
oSujetos según el protocolo 1.
?Respuesta clínica sostenida al final del estudio en los siguientes subgrupos:
oSujetos infectados con la cepa epidémica toxinógena BI/NAP1/027 del C. difficile.
oSujetos según el protocolo 2.
?Resultados económicos sanitarios durante el estudio entre el CB-183,315 y la vancomicina, incluidas la duración de estancia en el hospital y las tasas de ingreso en el hospital. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The clinical response will be assessed through the
end of therapy and the sustained clinical response from end of therapy to the end of the study.
Other Efficacy Endpoints will be evaluated at different timepoints as stated above. |
La respuesta clínica será evaluada a través del fin del tratamiento y la respuesta clínica sostenida desde el fin del tratamiento hasta el final del estudio.
Otros criterios de valoración de eficacia se evaluarán en diferentes momentos como se ha indicado anteriormente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined as the last visit of the last subject undergoing the trial |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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