Clinical Trial Results:
Multicentre, randomised, open label, non-inferiority active-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of deferiprone compared to deferasirox in paediatric patients aged from 1 month to less than 18 years of age affected by transfusion-dependent haemoglobinopathies
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Summary
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EudraCT number |
2012-000353-31 |
Trial protocol |
IT Outside EU/EEA GR GB |
Global end of trial date |
21 Sep 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Oct 2019
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First version publication date |
11 Oct 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
DEEP-2
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01825512 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Consorzio per Valutazioni Biologiche e Farmacologiche
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Sponsor organisation address |
Via Nicolò Putignani 178, Bari, Italy, 70122
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Public contact |
Donato Bonifazi, Consorzio per Valutazioni Biologiche e Farmacologiche
Via Nicolò Putignani 178
70122 Bari-Italy, +39 0809751974, donatobonifazi@cvbf.net
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Scientific contact |
Mariagrazia Felisi, Consorzio per Valutazioni Biologiche e Farmacologiche
Via Luigi Porta 14
27100 Pavia-Italy, +39 0382.25075, mariagraziafelisi@cvbf.net
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001126-PIP01-10 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
19 Sep 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 Sep 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Sep 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the non-inferiority of Deferiprone compared to Deferasirox in terms of changes in ferritin levels and cardiac iron concentration in paediatric patients affected by hereditary haemoglobinopaties requiring chronic transfusions and chelation.
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Protection of trial subjects |
Study procedures were compliant with the Convention for the Protection of Individuals with regard to Automatic Processing of Personal Data (Strasbourg, 28.I.1981).
All laboratory specimens, evaluation forms, reports, video recordings, and other records that leave the site have been identified only by the patient sequential number to maintain subject confidentiality. During the trial, at each visit, all the assessments have been conducted with a constant attention to the minimisation of pain and distress to the patient.
The sponsor obtained favourable opinion/approval to conduct the study from the appropriate regulatory agency in accordance with any applicable country-specific regulatory requirements prior to a site initiating the study in that country. Information Document was provided and written consent was obtained from the legal guardian for each subject before participation in the study. Children took part in
the information process under the responsibility of parents and the investigator according to their age and maturity level.
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Background therapy |
None | ||
Evidence for comparator |
Deferasirox is the only oral chelator already on the market for the treatment of chronic iron overload in patients with beta-thalassemia aged 2 years and older. | ||
Actual start date of recruitment |
17 Mar 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
Tunisia: 59
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Country: Number of subjects enrolled |
Egypt: 229
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Country: Number of subjects enrolled |
Albania: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Cyprus: 8
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Worldwide total number of subjects |
435
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EEA total number of subjects |
107
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
15
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Children (2-11 years) |
275
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Adolescents (12-17 years) |
145
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The recruitment is started on March 2014 and finished on July 2016. 23 clinical centres were involved in 7 EU and non-EU countries: Albania (2), Cyprus (1), Greece (1), Egypt (3), Italy (12), Tunisia (1), UK (3). | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening period (day -28 to –7): Patients on their standard chelator schedule have been screened for eligibility Washout period (day –6 to –1) | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
435 | |||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
390 | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Any study drug dose assumed: 3 | |||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 5 | |||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Lost to Follow-up: 20 | |||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Not meeting inclusion criteria: 17 | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Treatment (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Deferiprone | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Experimental arm in which patients are administered deferiprone 80 mg/mL oral solution | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Deferiprone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients administered DFP at 75-100 mg/kg/day for seven days per week. In patients aged less than 6 years the dose has been defined according to the results of the PK Study (Study DEEP-1, EudraCT n. 2012-000658-67). DFP daily dose did not exceed 100 mg/kg.
The investigational drug has been provided as 80 mg/mL oral solution packaged in 250 mL amber polyethylene terephthalate bottles with threaded neck. White polypropylene child-resistant caps with foam liners have been used as closures. Administration devices (CE marked) that facilitate accurate measurement of appropriate dose volumes were provided: graduated syringe (10 mL in steps of 0.2 mL) and agraduated measuring cup (30 mL in steps of 2.5 mL).
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Arm title
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Deferasirox | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Control arm in which patients were administered deferasirox dispersible tablets | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Deferasirox
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Orodispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients have been enrolled in the control arm at a DFX starting dose which depends on patient current therapy at screening.
For all naïve patients and patients on Deferiprone at screening the starting Deferasirox dose was 20 mg/kg body weight. If the patient’s chelation therapy at screening was Deferoxamine, the starting dose of Deferasirox was numerically half that of the Deferoxamine dose (e.g. a patient receiving 40 mg/kg/day of Deferoxamine for 5 days per week (or equivalent) could be transferred to a starting dose of 20 mg/kg/day of Deferrasirox) but, in any case, to a starting dose not inferior to 20 mg/kg/day.
If the patient’s chelation therapy at screening is Deferasirox, the patient starting dose of DFX was his/her current posology as long as this did not exceed 40 mg/kg.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The number of subjects enrolled in the trial (N=435) differs from the number of subjects in the baseline period (N=390) because 45 enrolled subjects did not assume the study drugs |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Deferiprone
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Reporting group description |
Experimental arm in which patients are administered deferiprone 80 mg/mL oral solution | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Deferasirox
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Reporting group description |
Control arm in which patients were administered deferasirox dispersible tablets | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Deferiprone
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Reporting group description |
Experimental arm in which patients are administered deferiprone 80 mg/mL oral solution | ||
Reporting group title |
Deferasirox
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Reporting group description |
Control arm in which patients were administered deferasirox dispersible tablets | ||
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End point title |
percentage of patients successfully chelated, as assessed by serum ferritin levels and cardiac MRI T2* | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Ferritin and MRI levels were measured at baseline (V3) and at V15 after 1 year of completed protocol.
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Statistical analysis title |
Non-inferiority efficacy analysis | |||||||||||||||
Comparison groups |
Deferiprone v Deferasirox
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Number of subjects included in analysis |
271
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority | |||||||||||||||
Method |
CI | |||||||||||||||
Parameter type |
treatment success rate | |||||||||||||||
Point estimate |
-12.5
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
1-sided
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lower limit |
-12.5 | |||||||||||||||
upper limit |
- | |||||||||||||||
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End point title |
Ferritin level | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
end of study - baseline
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Statistical analysis title |
GLM Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferiprone v Deferasirox
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Number of subjects included in analysis |
303
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.997 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.601
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-323.58 | ||||||||||||
upper limit |
324.781 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
164.734
|
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|
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End point title |
Cardiac MRI T2* | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
end of study - baseline
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Statistical analysis title |
GLM Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferiprone v Deferasirox
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Number of subjects included in analysis |
108
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.717 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.633
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-4.085 | ||||||||||||
upper limit |
2.819 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
1.741
|
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End point title |
Liver MRI | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
end of study - baseline
|
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Statistical analysis title |
GLM model | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferiprone v Deferasirox
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Number of subjects included in analysis |
106
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.074 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
2.128
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.213 | ||||||||||||
upper limit |
4.468 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
1.18
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Baseline (V3) to the end of treatment (V15)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Safety population
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Deferiprone
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Deferasirox
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 4% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Feb 2014 |
- It has been included as follows: serum creatinine must be assessed in duplicate (for the assessment of inclusion/exclusion criteria only)
- It has been included as follows: serum transamninases, biliribin and alkaline phosphatase will be checked before the initiation of treatrment, every 2 weeks during the first month and monthly thereafter
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10 Feb 2015 |
1. "Pharmacokinetics” have been modified to limit the number of patients involved in this assessment.
2.“Exclusion criteria”: The exclusion of female lactating patients has been added to avoid risk to breast-feeding infant.
3. “Dose Adjustments” allows the increase of IMPs in situations of stable ferritin levels (> 1500).
4. “Scale down adjustment for DFP and DFX (safety reasons)” has been revised.
5. “Visit schedule and evaluations” has been revised to include ferritin, haematology/biochemistry and CHQ questionnaire assessments also in case of patient withdrawal.
6.“Pregnancy test” has been revised with the inclusion of the procedures allowed for contraception.
7. “Urinalysis” has been revised specifying the frequency of the assessment during the first month after initiation or modification of therapy.
8.“Neutrophil count and Neutropenia management” has been integrated giving precise information with different degree of severity: Neutropenia/Agranulocytosis.
9.“Concomitant medications” has been revised including the list of drug commonly associated with neutropenia.
10. “INTERRUPTION OF TREATMENT” has been revised to include worsening of cardiac MRI T2* values and prolonged IMP suspension (> 4 weeks) as additional criteria leading to premature withdrawal of the patient.
11. “Sample size and power on cardiac MRI T2*”: the number of patients according to the different proposed scenarios (DFX/DFP success, non inferiority margin, power) has been re-calculated and the correct numbers are reported.
12. “Sample size and power on cardiac MRI T2* (percentage of successfully chelated patients)”: the number of patients according to the different proposed scenarios (DFX/DFP success, non inferiority margin, power) has been re-calculated and the correct numbers are reported.
13.“Instructions for rapid notification of Neutropenia” has been added to detail the procedure for the notification. |
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10 Dec 2015 |
1. “Inclusion Criteria”: as new PK/dosing data of deferiprone in this age group (Study DEEP-1, EudraCT n. 2012-000658-67) are available, the inclusion criterion “for patients aged from 1 month to less than 6 years: known intolerance or contraindication to DFO” has been modified in order to allow children aged from 1 month to less than 6 years without known intolerance or contraindication to deferoxamine to be included in this study.
2. The dropout rate has been increased from 10% to 20% according to a reliable evaluation of the percentage of patients able to complete the study.
3. “Serum Creatinine” and “Urinalysis”: the frequency of the assessment [weekly (± 7 days) during the first month after initiation or modification of therapy] has been revised. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
