Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ivacaftor in Subjects With Cystic Fibrosis who Have the R117H-CFTR Mutation
Summary
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EudraCT number |
2012-000387-19 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
25 Oct 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
28 Jun 2016
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First version publication date |
07 Aug 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
VX11-770-110
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01614457 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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Sponsor organisation address |
50 Northern Avenue, Boston, MA, United States, 02210-1862
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Public contact |
Medical Monitor, Vertex Pharmaceuticals Incorporated, 1 617-341-6777, medicalinfo@vrtx.com
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Scientific contact |
Medical Monitor, Vertex Pharmaceuticals Incorporated, 1 617-341-6777, medicalinfo@vrtx.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000335-PIP01-08 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
19 Nov 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Oct 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this study was to evaluate the efficacy of ivacaftor in subjects (6 years of age and older) with cystic fibrosis (CF) with R117H-CF transmembrane conductance regulator (CFTR) mutation.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the ethical principles stated in the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Guideline for Good Clinical Practice (GCP).
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Background therapy |
Subjects remained on their stable CF medication regimens from 4 weeks before Day 1 through the Follow up Visit. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Jul 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 54
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Worldwide total number of subjects |
69
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EEA total number of subjects |
15
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
17
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Adolescents (12-17 years) |
2
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Adults (18-64 years) |
48
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From 65 to 84 years |
2
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects were enrolled at 27 sites in the United States and the European Union. | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 70 subjects were randomized, of which 1 subject discontinued the study prior to study drug administration. A total of 69 subjects started treatment. | ||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ivacaftor | ||||||||||||||||||
Arm description |
Ivacaftor 150 milligram (mg) tablet orally twice daily for 24 weeks. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ivacaftor
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Investigational medicinal product code |
VX-770
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ivacaftor 150 milligram (mg) tablet orally twice daily for 24 weeks.
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo matched to ivacaftor tablet orally twice daily for 24 weeks. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo matched to ivacaftor tablet orally twice daily for 24 weeks.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ivacaftor
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Reporting group description |
Ivacaftor 150 milligram (mg) tablet orally twice daily for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo matched to ivacaftor tablet orally twice daily for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ivacaftor
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Reporting group description |
Ivacaftor 150 milligram (mg) tablet orally twice daily for 24 weeks. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo matched to ivacaftor tablet orally twice daily for 24 weeks. |
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End point title |
Absolute Change From Baseline in Percent Predicted Forced Expiratory Volume in 1 Second (FEV1) Through Week 24 | ||||||||||||
End point description |
FEV1 is the volume of air that can forcibly be blown out in one second, after full inspiration. Hankinson and Wang standards were used to calculate percent predicted FEV1 (for age, gender, and height). The Hankinson standard was used for male subjects 18 years and older and female subjects 16 years and older. The Wang standard was used for male subjects aged 6 to 17 years and for female subjects aged 6 to 15 years.
The analysis was performed on Full Analysis Set (FAS) which included all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug (ivacaftor or placebo).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Week 24
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Statistical analysis title |
Ivacaftor vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was based on mixed effects model for repeated measures (MMRM) with dependent variable absolute change from baseline, with treatment group, visit and treatment by visit interaction as fixed effects, subject as random effect, and with adjustment for the continuous baseline value of age and percent predicted FEV1, using compound symmetry covariance matrix.
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Comparison groups |
Ivacaftor v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
69
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1979 | ||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||
Parameter type |
Least square (LS) Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
2.1114
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.1305 | ||||||||||||
upper limit |
5.3532 |
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End point title |
Change From Baseline in Body Mass Index (BMI) at Week 24 | ||||||||||||
End point description |
BMI was defined as weight in kilogram (kg) divided by height in square meter (m^2).
FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug (ivacaftor or placebo).
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 24
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Statistical analysis title |
Ivacaftor vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was based on linear mixed model with dependent variable BMI and treatment as a fixed effect, adjustment for baseline percent predicted FEV1, age and visit by treatment interaction was included as covariates and intercept, visit were included as random effects.
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Comparison groups |
Ivacaftor v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.778 [1] | ||||||||||||
Method |
Linear Mixed Model | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.2626
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.5698 | ||||||||||||
upper limit |
2.095 | ||||||||||||
Notes [1] - p-value for the treatment effect is from the slope of BMI versus time. |
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End point title |
Change From Baseline in Sweat Chloride Through Week 24 | ||||||||||||
End point description |
Sweat samples were collected using an approved Macroduct (Wescor, Logan, Utah) collection device. A volume of greater than or equal to (>=) 15 microliter was required for determination of sweat chloride.
FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug (ivacaftor or placebo). Here, "Number of subjects analyzed" signifies those subjects who were evaluable for this measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 24
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Statistical analysis title |
Ivacaftor vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was based on MMRM with dependent variable absolute change from baseline, with treatment group, visit and treatment by visit interaction as fixed effects, subject as random effect, and with adjustment for the continuous baseline value of age and percent predicted FEV1, and sweat chloride, using a compound symmetry covariance matrix.
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Comparison groups |
Ivacaftor v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
67
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-23.9693
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-28.0094 | ||||||||||||
upper limit |
-19.9293 |
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End point title |
Change From Baseline in Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) Respiratory Domain Score Through Week 24 | ||||||||||||
End point description |
The CFQ-R is a validated subject-reported outcome measuring health-related quality of life for subjects with cystic fibrosis. Respiratory domain assessed respiratory symptoms (for example, coughing, congestion, wheezing), score range: 0-100; higher scores indicating fewer symptoms and better health-related quality of life.
FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug (ivacaftor or placebo). Here, "Number of participants analyzed" signifies those subjects who were evaluable for this measure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 24
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Statistical analysis title |
Ivacaftor vs Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was based on MMRM with dependent variable absolute change from baseline, with treatment group, visit and treatment by visit interaction as fixed effects, subject as random effect, and with adjustment for the continuous baseline value of age and percent predicted FEV1, and CFQ-R respiratory domain score, using compound symmetry covariance matrix.
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Comparison groups |
Ivacaftor v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
67
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0091 | ||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
8.3874
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
2.1658 | ||||||||||||
upper limit |
14.609 |
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End point title |
Time to First Pulmonary Exacerbation | |||||||||||||||||||||
End point description |
Number of events (pulmonary exacerbation) during the pre-specified time intervals were reported. A subject without an exacerbation before withdrawal from the study was considered censored at the time of withdrawal, and a subject without an exacerbation who completes the study period was considered censored at the end of the analysis period.
FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug (ivacaftor or placebo).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 0 to 15, Day 16 to 56, Day 57 to 112, Day 113 to 168
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Statistical analysis title |
Ivacaftor vs Placebo | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ivacaftor v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
69
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8556 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cox Proportional Hazard Regression | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Number of Subjects With Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) | |||||||||||||||
End point description |
AE: any untoward medical occurrence, including clinically significant clinical laboratory assessments which occurs during course of study, whether it is considered related to study drug or not. SAE: medical event or condition, which falls into any of following categories, regardless of its relationship to the study drug: death, life threatening adverse experience, in-patient hospitalization/prolonged hospitalization, persistent/significant disability/incapacity, congenital anomaly/birth defect, important medical event.
Safety Set included all subjects who received at least 1 dose of study drug (ivacaftor or placebo).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to follow-up (3 to 4 weeks after last dose [last dose = Week 24])
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to follow-up (3 to 4 weeks after last dose [last dose = Week 24])
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ivacaftor
|
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Reporting group description |
Ivacaftor 150 mg tablet orally twice daily for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo-matched-to-ivacaftor tablet orally twice daily for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Mar 2012 |
An additional screening assessment of a comprehensive ophthalmologic examination was added for all subjects. Following feedback from Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, the number of electrocardiogram (ECG) assessments was reduced to shorten the duration of a study visit. -An inflammatory mediator assessment was added to the Follow-up Visit. |
||
15 Jun 2012 |
Abstinence was removed as a highly effective method of contraception for a subject’s partner since this method would only be effective when practiced with a study subject who was also practicing abstinence. |
||
18 Dec 2012 |
Collection of sweat chloride at Screening was required for subjects only if the value is not available in the subject’s medical records and the value was needed for the diagnosis of CF to fulfill inclusion criterion. Changed the timing of when the Follow-up Visit was to occur after the last dose of study drug from “4 weeks (±7 days)” to “3 to 4 weeks” in protocol -Ophthalmologic examinations were added as a safety endpoint for safety monitoring. Commercially available ivacaftor (Kalydeco™) was added to the list of prohibited medications. Clarified the statistical analysis was to be performed for the interim analysis. Requirement in protocol was changed to completing a case report form (CRF) for each subject screened in order to collect data for subjects who were screened but not enrolled. |
||
11 Jun 2013 |
The exclusion of hypertonic saline use was removed. A recommendation was added that subjects should maintain their status of hypertonic saline use for the duration of the study and the final analysis was to be based on data from all enrolled subject assessments. Clarification was provided that, in the event of early study termination, subjects who had not had their Week 24 Visit were to be considered to have completed their assigned treatment duration. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Enrollment was planned for a min of 40 & a max of approx. 80 subjects. Based upon power calculations & after exceeding min number of subjects defined in protocol, study was stopped by sponsor; however, the overall study status was completed. |