| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients at Stage I-II HER2-negative breast cancer |
| Pacientes con cáncer de mama en estado I-II HER2-negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients at Stage I-II HER2-negative breast cancer |
| Pacientes con cáncer de mama en estado I-II HER2-negativo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Analyze pre-treatment expression of mRNA from breast tumors in order to identify potential predictors of response - defined as pathological complete response in the breast (pCRb)- to eribulin administered in the neoadjuvant setting. |
| Analizar la expresión del ARNm antes del tratamiento de los tumores de mama para identificar posibles factores pronósticos de la respuesta ?definida como una respuesta completa patológica en la mama (RCAPB)? a la eribulina administrada como tratamiento neoadyuvante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To assess the rate of pCRB and pCR in the breast and axillary lymph nodes (pCRBL) at definitive surgery after neoadjuvant treatment with eribulin.
? To determine the clinical and radiological overall response rate (ORR).
? To determine the biological activity of the treatment with eribulin, assessed by comparing gene expression at different time points and their correlation pCRB rate.
? To estimate the sensitivity and specificity of gene expression at the different time points to predict clinical response to eribulin administered in the neoadjuvant setting.
? To determine the correlation of pCRB with breast cancer subtype (Luminal A, Luminal B, Basal-like, HER2-enriched and Claudin-low).
? |
? Evaluar la tasa de RCAPB y RCAP en la mama y los ganglios linfáticos axilares (RCAPBL) en la intervención quirúrgica definitiva después del tratamiento neoadyuvante con eribulina.
? Determinar la tasa de respuesta global (TRG) clínica y radiológica.
? Determinar la actividad biológica del tratamiento con eribulina, evaluada mediante la comparación de la expresión génica en distintos momentos y su correlación con la tasa de RCAPB.
? Calcular la sensibilidad y la especificidad de la expresión génica en diferentes momentos para predecir la respuesta clínica a la eribulina administrada como tratamiento neoadyuvante.
? Determinar la correlación de la RCAPB con el cáncer de mama (subtipos Luminal A, Luminal B, Basal-like, HER2-enriched y Claudin-low). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Written IC must be given according to ICH/GCP guidelines and national/local regulations before patient registration, specifically highlighting the generation of molecular characterization of tumor and genomic samples. 2.Age ?18 years. 3.Histologically confirmed invasive breast carcinoma with all of the following characteristics: a.Primary tumor ?2 cm in largest diameter (cT1-3) assessed by physical examination and mammography and/or breast US and/or breast MRI (where available). If the tumor is not palpable or measures less than 2 cm in physical examination, the patient is eligible if the imaging technique (mammography and/or breast US and/or breast MRI) shows a tumor of at least 2 cm. b.cN0-1: patients with clinically evident axillary lymph nodes can be included, but not if metastasis in ipsilateral level I/II axillary lymph nodes are fixed to one another (matted) or to other structures (N2a). Patients with clinically involved internal mammary or supraclavicular nodes (i.e., cN2b-3) are also excluded. c.No evidence of distant metastasis (M0). 4.BC must be eligible for definitive primary surgery. 5.Available pre-treatment core (Tru-cut) biopsy or possibility of performing one. 6.HER2- BC (as per local assessment), defined by any of the following: a.0-1+ expression by IHC. b.2+ expression by IHC and in situ hybridization (FISH/CISH) without HER2 gene amplification (<4 HER2 gene copies per nucleus, or a FISH ratio [HER2 gene copies to Cr17 signals] of <1.8). c.Is situ hybridization (FISH/CISH) without HER2 gene amplification, independently of IHC. 7.Known hormone receptor (ER/PgR) status (as per local assessment) or possibility of performing the tests. 8.Known percentage of hormone receptor (ER/PgR) and Ki67-positive tumor cells (as per local assessment), or possibility of performing the tests. 9.Multifocal tumors (defined as the presence of two or more foci of cancer within the same breast quadrant) are allowed. However, if a multifocal tumor is present: a.The largest lesion must be ?2 cm. It will be considered as the target lesion for all subsequent tumor evaluations. b.HER2- status must be documented in all the tumor foci. c.ER/PgR status of the target lesion will be considered to classify the BC subtype, as determined by IHC criteria. 10.ECOG performance status of 0 or 1 11.Adequate laboratory values as follows: a.Absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 x 109/L. b.Platelets count ?100 x 109/L. c.Hemoglobin ?9 g/dL. d.Serum bilirubin ?1.5 time the upper limit of normal (ULN). In the case of known Gilbert?s syndrome, a higher serum total bilirubin (<2 x ULN) is allowed. e.Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ?2.5 x ULN. f.Alkaline phosphatase (AP) ?2.5 x ULN. g.Serum creatinine ?1.5 mg/dL or calculated creatinine clearance ?60 mL/m. 12.Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule. 13.Ability and willingness to comply with study visits, treatment, testing, and to comply with the protocol; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial |
1. Antes de registrar al paciente, este deberá otorgar el CI por escrito según las directrices de BPC de la ICH y la normativa nacional y local, en el que se destaque específicamente la generación de caracterización molecular del tumor y las muestras genómicas.
2. Edad ? 18 años.
3. Carcinoma de mama invasivo confirmado histológicamente con todas las características siguientes:
a. Tumor primario ? 2 cm de diámetro mayor (cT1-3) evaluado por exploración física y mamografía o ecografía o RMN de mama (cuando estén disponibles). Si el tumor no es palpable o mide menos de 2 cm en la exploración física, el paciente será apto si la técnica de diagnóstico por imagen (mamografía o ecografía o RMN de mama) muestra un tumor de al menos 2 cm.
b. cN0-1: podrán incluirse los pacientes con ganglios linfáticos axilares clínicamente evidentes, pero no si las metástasis en los ganglios linfáticos axilares ipsilaterales de nivel I/II se adhieren entre sí (apelmazados) o a otras estructuras (N2a). También se excluirán los pacientes con ganglios mamarios o supraclaviculares internos clínicamente afectados.
c. Sin indicios de metástasis a distancia (M0).
4. El CM debe ser apto para la intervención primaria definitiva.
5. Biopsia con aguja gruesa (Tru-cut) disponible antes del tratamiento o posibilidad de realizar una.
6. CM HER2 negativo (según la evaluación local), definido como cualquiera de las condiciones siguientes:
a. Expresión 0-1+ por IHQ.
b. Expresión 2+ por IHC e hibridación in situ (FISH/CISH) sin amplificación del gen HER2 (< 4 copias del gen HER2 por núcleo, o un cociente de FISH [copias del gen HER2 a señales de Cr17] de < 1,8).
c. Hibridación in situ (FISH/CISH) sin amplificación del gen HER2, independientemente de la IHQ.
7. Estado conocido de receptores hormonales (RE/PgR) (según la evaluación local) o posibilidad de realizar las pruebas.
8. Porcentaje conocido de células tumorales positivas para receptores hormonales (RE/PgR) y Ki67 (según la evaluación local) o posibilidad de realizar las pruebas.
9. Se admiten tumores multifocales (definidos como la presencia de dos o más focos de cáncer en el mismo cuadrante de la mama). Sin embargo, si hay un tumor multifocal:
a. La lesión mayor debe ser > 2 cm. Se considerará como la lesión objetivo para todas las evaluaciones tumorales posteriores.
b. Deberá documentarse el estado HER2- en todos los focos tumorales.
c. Se tendrá en cuenta el estado de RE/PgR de la lesión objetivo para clasificar el subtipo de CM, determinado por los criterios de IHQ.
10. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 (véase el Anexo B para consultar las definiciones).
11. Valores analíticos adecuados, a saber:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l.
b. Recuento de trombocitos ? 100 x 109/l.
c. Hemoglobina ? 9 g/dl.
d. Bilirrubina sérica ? 1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN). En el caso de síndrome de Gilbert conocido, se admitirá una bilirrubina sérica total superior (> 2 x LSN).
e. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 2,5 x LSN.
f. Fosfatasa alcalina (FA) ? 2,5 x LSN.
g. Creatinina sérica ? 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado ? 60 ml/m.
12. Ausencia de cualquier trastorno psicológico, familiar, sociológico o geográfico que pueda impedir el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento.
13. Capacidad y disposición para cumplir con las visitas del estudio, el tratamiento y las pruebas y para cumplir con el protocolo; las condiciones deben comentarse con el paciente antes de su admisión en el ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Any prior treatment for primary invasive BC. 2.Metastatic, locally advanced, or inflammatory BC (i.e., Stage III or IV BC). 3.Bilateral invasive BC. 4.Multicentric BC, defined as the presence of two or more foci of cancer in different quadrants of the same breast. 5.Pre-existing peripheral neuropathy of any grade. 6.Uncontrolled hypertension (systolic >150 mmHg and/or diastolic >100mmHg). 7.Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease, including cerebrovascular accident (?6 months before enrolment), myocardial infarction (?6 months before enrolment), unstable angina, New York Heart Association ? grade 2 congestive heart failure, serious cardiac arrhythmia requiring medication during the study and that might interfere with regularity of the study treatment, or not controlled by medication. 8.Long QT syndrome. 9.Concomitant use of inhibitors of hepatic transport proteins, such as organic anion-transporting proteins (OATPs), P-glycoprotein (Pgp), multidrug resistant proteins (MRPs), etc. Inhibitors of such transporters include but are not limited to: cyclosporine, ritonavir, saquinavir, lopinavir, and certain other protease inhibitors, efavirenz, emtricitabine, verapamil, clarithromycin, quinine, quinidine and disopyramide. 10.Major medical conditions that might affect study participation (e.g., active peptic ulcer disease, uncontrolled diabetes mellitus, uncontrolled seizure disorder, uncontrolled pulmonary, renal or hepatic dysfunction, or uncontrolled infection). 11.Other primary malignant tumors within the previous 5 years, except for adequately controlled limited basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix. 12.Known human immunodeficiency virus (HIV) infection or other active or serious infection requiring IV antibiotics at randomizationenrollment. 13.Pregnancy or breastfeeding women. 14.Women of childbearing potential (<2 years after the last menstruation) not using effective, non-hormonal means of contraception (e.g., intra-uterine contraceptive device, barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly, or surgically sterilized) during the study and for a period of 6 months following the last administration of study drug. 15.Administration of any live virus vaccine within 8 weeks preceding study entry. 16.Use of any investigational agent within 30 days of administration of the first dose of study drug or concurrent treatment on another clinical study. 17.Requirement for radiation therapy concurrent with study anticancer treatment. Patients who require breast or chest wall radiation therapy after surgery are eligible. 18.Known hypersensitivity to any of the study drugs or excipients. 19.Inability or unwillingness to abide by the study protocol or cooperate fully with the Investigator or designee. |
1. Cualquier tratamiento previo para el CM primario invasivo.
2. CM metastásico, localmente avanzado o inflamatorio (es decir, de estadios III o IV).
3. CM invasivo bilateral.
4. CM multicéntrico, definido como la presencia de dos o más focos de cáncer en cuadrantes distintos de la misma mama.
5. Neuropatía periférica preexistente de cualquier grado.
6. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o diastólica > 100 mmHg).
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), incluidos el accidente cerebrovascular (? 6 meses antes de la inclusión), el infarto de miocardio (? 6 meses antes de la inclusión), la angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado ? 2 según la clasificación de la New York Heart Association y arritmias cardíacas graves que requieran medicación durante el estudio y que pudieran interferir con la regularidad del tratamiento del estudio o no controladas con medicación.
8. Síndrome de prolongación del QT.
9. Uso concomitante de inhibidores de proteínas de transporte hepáticas como las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP), la glucoproteína P (Gpp), proteínas resistentes a múltiples fármacos (MRP), etc. Los inhibidores de estos transportadores son, entre otros: ciclosporina, ritonavir, saquinavir, lopinavir y otros inhibidores de la proteasa, efavirenz, emtricitabina, verapamilo, claritromicina, quinina, quinidina y disopiramida.
10. Trastornos médicos importantes que puedan afectar a la participación en el estudio (p. ej., úlcera péptica activa, diabetes mellitus no controlada, trastorno convulsivo no controlado, disfunción pulmonar, renal o hepática e infección no controlada).
11. Otros tumores malignos primarios en los últimos 5 años, excepto para el carcinoma cutáneo basocelular limitado controlado adecuadamente y el carcinoma in situ del cuello uterino.
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otra infección activa o grave que requiera antibióticos i.v. en la selección.
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
14. Mujeres en edad fértil (< 2 años después de la última menstruación) que no utilicen un método anticonceptivo no hormonal eficaz (es decir, dispositivo intrauterino, método anticonceptivo de barrera en combinación con espermicida o que no estén esterilizadas quirúrgicamente) durante el estudio y durante un período de 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
15. Administración de cualquier vacuna de virus vivos en el plazo de las 8 semanas anteriores a la entrada en el estudio.
16. Uso de cualquier fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o de un tratamiento concomitante en otro estudio clínico.
17. Necesidad de radioterapia concomitante con el tratamiento antineoplásico del estudio. Serán aptos los pacientes que requieran radioterapia mamaria o de la pared torácica o radioterapia después de la intervención.
18. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o sus excipientes.
19. Incapacidad o rechazo a acatar el protocolo del estudio o colaborar completamente con el investigador o la persona designada. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Correlation of pre-treatment expression of mRNA from primary breast tumors with pCRB after neoadjuvant treatment with eribulin. |
| Correlación de la expresión del ARNm antes del tratamiento de los tumores de mama primarios con la RCAPB después del tratamiento neoadyuvante con eribulina. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| ?Rate of pCRB, defined as the complete absence of invasive carcinoma in the breast on histological examination at the time of definitive surgery, according to the NSABP guidelines. ?Rate of pCRBL, defined as the complete absence of invasive carcinoma in the breast and axillary lymph nodes on histological examination at the time of definitive surgery. ?Clinical and radiological ORR, defined by RECIST 1.1 as complete response (CR) plus partial response (PR). Physical examination and breast mammography and/or breast US and/or breast MRI will be used to evaluate clinical and radiological response. ?Analysis of the expression of mRNA from breast tumors at the initial biopsy, after 21 days of treatment (Cycle 2 Day 1) with eribulin and at surgery (if pCRB is not achieved). ?Correlation of mRNA expression in breast tumors after 21 days of neoadjuvant treatment with eribulin and at surgery (if pCRB is not achieved) with pCRB. ?Correlation of mRNA expression in breast tumors with clinical and radiological ORR at different time points during the neoadjuvant treatment with eribulin. ?Sensitivity and specificity of gene expression at the initial biopsy, after 21 days of treatment with eribulin and at surgery to predict clinical response to eribulin administered in the neoadjuvant setting. ?Rate of pCRB according to breast cancer subtype: Luminal A, Luminal B, Basal-like, HER2-enriched and Claudin-low. ?Rate of pCRB according to breast cancer subtype determined by immunohistochemistry (following the 2011 St. Gallen definitions): Luminal A, Luminal B, and TNBC. ?Proportion of patients able to have breast conservation surgery after being treated with eribulin as neoadjuvant therapy. ?Safety and AEs (assessed by CTCAE v.4), including the following parameters: -General safety, assessed by monitoring all AEs and serious AEs, laboratory measurements, vital signs, and physical exams -Percentage of patients with neutropenia Grade 3-4 -Percentage of subjects with neuropathy -Incidence of fatigue -Dose reductions and dose delays due to treatment toxicity ?The correlation between alternations in tubulin isotype expression and mutational status in pre-treatment samples with efficacy parameters, such as pCRB, ORR and BOR. ?The correlation between exome or genome sequencing data from pre-treatment samples with pCRB after neoadjuvant treatment with eribulin. ?Changes in gene expression and gene mutational status between the pre-treatment samples and samples after treatment (if tumor tissue remains).</ |
? Índice de RCAPB, definido como la ausencia total de carcinoma invasivo en la mama en el examen histológico en el momento de la intervención quirúrgica definitiva, según las directrices del NSABP30,36.
? Índice de RCAPBL, definido como la ausencia total de carcinoma invasivo en la mama y los ganglios linfáticos axilares en el examen histológico en el momento de la intervención quirúrgica definitiva.
? TRG clínica y radiológica, definida por los criterios RECIST 1.1 como respuesta completa (RC) + RP. Para evaluar la respuesta clínica y radiológica, se utilizarán la exploración física y la mamografía, la ecografía o la resonancia magnética nuclear (RMN).
? Análisis de la expresión del ARNm de tumores de mama en la biopsia inicial, después de 21 días de tratamiento con eribulina y en la intervención quirúrgica (si no se ha alcanzado la RCAPB).
? Correlación de la expresión del ARNm en los tumores de mama después de 21 días de tratamiento neoadyuvante con eribulina y en la intervención quirúrgica (si no se ha alcanzado la RCAPB) con la RCAPB.
? Correlación de la expresión de ARNm en los tumores de mama con la TRG clínica y radiológica en distintos momentos durante el tratamiento neoadyuvante con eribulina.
? Sensibilidad y especificidad de la expresión génica en la biopsia inicial, después de 21 días de tratamiento con eribulina y en la intervención quirúrgica para predecir la respuesta clínica a la eribulina administrada como tratamiento neoadyuvante.
? Índice de RCAPB según el subtipo de CM: Luminal A, Luminal B, Basal-like, HER2-enriched y Claudin-low determinados por la expresión génica.
? Correlación de la RCAPB con los subtipos de CM determinados por inmunohistoquímica (Luminal A, Luminal B y CMTN) y clasificados utilizando las definiciones de subtipos de St. Gallen de 201135.
? Proporción de pacientes capaces de someterse a cirugía de conservación de la mama después de haber sido tratados con eribulina como tratamiento neoadyuvante.
? Seguridad y AA, evaluados conforme a la versión 4.0 de los criterios CTCAE, que comprenden los siguientes parámetros:
o Seguridad general, evaluada mediante el seguimiento de todos los AA y AAG, las determinaciones analíticas, las constantes vitales y la exploración física.
o Porcentaje de pacientes con neutropenia de grado 3 o 4.
o Porcentaje de pacientes con neuropatía.
o Incidencia del cansancio.
o Reducciones y retrasos de la dosis debido a efectos secundarios del tratamiento.
? Correlación entre las alternancias de la expresión de los isotipos de tubulina y el estado mutacional en las muestras previas al tratamiento con los parámetros de eficacia, como la RCAPB, la TRG y la TMRG.
? Correlación entre los datos de la secuenciación del exoma o el genoma de las muestras previas al tratamiento con RCAPB tras el tratamiento neoadyuvante con eribulina.
? Cambios en la expresión génica y el estado mutacional de los genes entre las muestras previas y posteriores al tratamiento (si queda tejido tumoral). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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