| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| painful diabetic neuropathy |
| neuropatía diabética dolorosa. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| painful diabetic neuropathy |
| neuropatía diabética dolorosa. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067547 |
| E.1.2 | Term | Diabetic peripheral neuropathic pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the analgesic efficacy of E-52862 in subjects with moderate to severe painful diabetic neuropathy. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia analgésica de dosis repetidas de E-52862 en pacientes con neuropatía diabética dolorosa de moderada a severa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To describe the safety and tolerability profile of E-52862 when administered during 28 days to patients with moderate to severe painful diabetic neuropathy.
To assess E-52862 plasma exposure associated with a pharmacodynamic response, after administration of repeated oral doses for 28 days, in patients with moderate to severe painful diabetic neuropathy. |
Describir el perfil de seguridad y tolerabilidad de E-52862 cuando se administra durante 28 días a pacientes con neuropatía diabética dolorosa de moderada a severa.
Evaluar la exposición plasmática de E-52862 asociada con una respuesta farmacodinámica tras la administración de dosis orales repetidas durante 28 días en pacientes con neuropatía diabética dolorosa de moderada a severa. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female ? 18 years of age
2. Pain due to polyneuropathy caused by type 1 or type 2 diabetes mellitus. Pain must be present for a minimum of 6 months, but less than 5 years
3. Pain began in the feet with relatively symmetrical onset
4. Painful diabetic neuropathy diagnosis confirmed by a score of at least 3 on the Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI)
5. Patients at screening visit must have a moderate to severe pain intensity measured by a score ? 4 on the NPRS
6. Patients must have a moderate to severe pain intensity (i.e., a mean score ? 4 on the NPRS) during 7 days prior to Visit 2 (Day -1). Patients must record at least five assessments of the 24-hour average daily pain intensity score during the seven-day run-in period
7. Patients with glycosylated haemoglobin A1c of ? 10.0% at screening
8. Patients with stable diabetes treatment within the last month with no anticipated changes in medication regimen
9. Patients who provide a signed informed consent prior to study entry
10. Subjects must agree to use acceptable methods of contraception (see section 5.1)
11. Willingness to understand and comply with protocol requirements for the duration of study participation |
1. Varones y mujeres ? 18 años
2. Dolor debido a polineuropatía causada por diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2. El dolor debe estar presente por un periodo mínimo de 6 meses pero inferior a 5 años
3. Dolor que se inicia en los pies y que se instaura simétricamente
4. Diagnóstico de neuropatía diabética dolorosa confirmado por una puntuación de al menos 3 en el Michigan Neurophathy Screening Instrument (MNSI)
5. Los pacientes en la visita de selección deben tener un dolor moderado a intenso medido mediante una puntuación ? 4 en la Escala numérica de valoración del dolor neuropático (Numerical Pain Rating Scale, NPRS)
6. Los pacientes deben presentar un dolor de moderado a intenso (es decir, una puntuación media ? 4 en la escala NPRS) durante los 7 días previos a la visita 2 (día -1). Los pacientes deben tener al menos cinco evaluaciones de la puntación media diaria de la intensidad del dolor de 24 horas registradas durante el periodo de preinclusión de 7 días de duración
7. Pacientes con hemoglobina glicosilada A1c de ? 10,0% en la visita de selección
8. Pacientes con tratamiento estable de la diabetes en el último mes y sin cambios previstos en la pauta de medicación
9. Pacientes que otorguen su consentimiento informado firmado antes de su admisión en el estudio
10. Los pacientes deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos aceptables (véase el apartado 5.1)
11. Disposición para comprender y cumplir los requisitos del protocolo durante la participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or nursing women.
2. Patients with conditions that might interfere with the assessment of the PDN such as peripheral vascular disease, neurological disorders unrelated to diabetic neuropathy, skin condition in the area of the neuropathy that could alter sensation or other painful conditions.
3. Patients having severe pain related to other causes
4. Exposure in the previous 30 days to drugs known to cause neuropathy (as described in section 6.2.2 Prohibited medication)
5. Major psychiatric disorder
6. Serious or unstable cardiovascular disease that could compromise participation or cause hospitalization during the study
7. Second or third degree atrioventricular blockade not corrected with a pacemaker or any clinically significant abnormality in the 12 lead ECG as determined by the investigator
8. Subjects taking the following drug classes and individual drugs which cannot discontinue their use, are excluded:
? benzodiazepines (except short half-life sleep agents)
? skeletal muscle relaxants
? orally administered steroids
? centrally acting analgesics (dextromethorphan, tramadol)
? opiates
? topical lidocaine or capsaicin
? NSAID
? anticonvulsants
? tricyclic, selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) or serotonin and noradrenalin reuptake inhibitor (SNRI) antidepressants
? NMDA antagonists
? Thalidomide
? Nitrous oxide
? Ca++/Mg++ infusions
In case of discontinuation, these drugs require a minimum washout period of at least 5 times the half life and should be tapered appropriately using product label instructions as a guide before inclusion in the study
9. History of any active serious medical conditions that, in the investigator's opinion, can compromise the subject's safety or interfere with the study assessments.
10. History of drug abuse or dependence (drug categories defined by DSM IV) within the past year, excluding nicotine and caffeine.
11. Subjects who, in the previous 30 days, received treatment with a drug that had not received regulatory approval for any indication at the time of study entry.
12. History of severe gastroparesis or gastric bypass surgery.
13. Previous neurolytic or neurosurgical treatment for the studied neuropathic pain.
14. Injected anaesthetics or steroid use within 30 days of Visit 1.
15. Malignancy within past 2 years.
16. Has a known history of a positive (HIV) antibody test or known HIV infection
17. Has a known history of positive Hepatitis B or C virus serology indicative of active acute or chronic infection
18. Unable to comply with the study procedures
19. Patients with the following laboratory values abnormalities:
? ALT, AST and GGT > 2 x ULN
? Neutrophils < 1500/mm3
? Lymphocytes < 1000/ mm3
? Haemoglobin < 10 g/dL
? Platelets < 100.000 / mm3
? Prothrombin time: > 1.25 X ULN
? Creatinine clearance according to the Cockroft-Gault equation: ? 70 mL/min
? Any other laboratory abnormality that is judged by the investigator to be clinically relevant |
1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
2. Pacientes que presenten alguna condición que pueda interferir con la valoración de la neuropatía diabética dolorosa como por ejemplo: enfermedad vascular periférica, trastornos neurológicos no relacionados con la neuropatía diabética, alteraciones dermatológicas en el área de la neuropatía que pudieran alterar la sensibilidad o otras condiciones dolorosas
3. Pacientes que tengan dolor intenso relacionado con otras causas
4. Exposición a fármacos que causen neuropatías en los 30 días previos (como se describe en el apartado 6.2.2 Medicación prohibida)
5. Trastornos psiquiátricos mayores
6. Enfermedad cardiovascular grave o inestable que podría poner en peligro la participación del paciente en el estudio o provocar su hospitalización durante el transcurso del estudio
7. Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no corregido con un marcapasos o cualquier otra anomalía clínicamente significativa en el electrocardiograma de 12 derivaciones determinada por el investigador
8. Se excluye del estudio a los pacientes tratados con las siguientes clases de fármacos y fármacos individuales y que no pueden interrumpir su uso:
? Benzodiacepinas (excepto los somníferos de semivida corta)
? Relajantes musculares
? Corticosteroides administrados por vía oral
? Analgésicos de acción central (dextrometorfano, tramadol)
? Opiáceos
? Lidocaína o capsaicina tópicas
? AINE
? Antiepilépticos
? Antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).
? Antagonistas de NMDA
? Talidomida
? Óxido nitroso
? Ca++/Mg++ en infusión
En caso de que se interrumpa el tratamiento con estos fármacos, es preciso, antes de la inclusión del paciente en el estudio, un periodo mínimo de lavado de al menos 5 veces la semivida del fármaco y su dosis debe reducirse gradualmente de la manera apropiada utilizando como guía las instrucciones indicadas en la ficha técnica
9. Antecedentes de cualquier afección médica grave activa que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente o interferir en las evaluaciones del estudio
10. Antecedentes de abuso o dependencia de drogas en el último año (categorías de drogas definidas en la 4ª edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales [DSM IV]), excluidas la nicotina y la cafeína
11. Pacientes que, en los últimos 30 días, hayan recibido tratamiento con un fármaco que no haya sido aprobado por las autoridades sanitarias para alguna indicación en el momento de la admisión en el estudio
12. Antecedentes de gastroparesia intensa o cirugía de derivación gástrica
13. Tratamiento neurolítico o neuroquirúrgico previo para el dolor neuropático estudiado
14. Anestésicos inyectados o uso de corticosteroides en los 30 días previos a la visita 1
15. Neoplasia maligna en los dos años previos
16. Antecedentes de un resultado positivo en la prueba de detección de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por VIH diagnosticada
17. Antecedentes de un resultado positivo para la serología de la hepatitis B o C indicativa de infección aguda o crónica
18. Imposibilidad de cumplir con los procedimientos del estudio
19. Pacientes con las siguientes anomalías analíticas:
? Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT) > 2 x LSN (límite superior de la normalidad)
? Neutrófilos < 1500/mm3
? Linfocitos < 1000/mm3
? Hemoglobina < 10 g/dl
? Plaquetas < 100 000/mm3
? Tiempo de protrombina: > 1,25 x LSN
? Aclaramiento de creatinina según la formula de Cockroft-Gault: ? 70 mL/min
? Cualquier otra anomalía analítica que el investigador considere clínicamente relevante. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy
? Time specific change from baseline to day 28 in mean pain intensity in the previous 7 days interval measured by a Numerical Pain Rating Scale (NPRS) included in a patient diary (average and worst 24 hour pain included in the short form of the Brief Pain Inventory [SF-BPI])
? 50%-responder rates at day 7, 14, 21 and 28, defined as the proportion of patients with a reduction from baseline of at least 50% of the mean 24 hour average pain score in the previous 7 days (measured by a NPRS included in a patient diary)
? 30%-responder rates at day 7, 14, 21 and 28, defined as the proportion of patients with a reduction from baseline of at least 30% of the mean 24 hour average pain score in the previous 7 days (measured by a NPRS included in a patient diary)
? Time specific change from baseline to day 7, 14 and 21 in mean pain intensity in the corresponding previous 7 days measured by a NPRS included in a patient diary (average and worst 24h hour pain)
? Time to onset of sustained therapeutic improvement, defined as first day on which patients demonstrated a ?1-point reduction in mean pain NPRS score from baseline in patients with a ?30 and ?50% reduction in mean pain score at day 28
? Percentage of subjects needing rescue medication and amount of rescue medication used
? Change from baseline to day 28 in short form of McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ)
? Change from baseline to day 7, 14, 21 and 28 in SF-BPI
? Change from baseline to day 7, 14, 21 and 28 in Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI)
? Change from baseline to day 7, 14, 21 and 28 in allodynia and hyperalgesia, measured by VAS after stimulus (brushing and pinprick)
? Assessment of post-treatment pain by measurement of efficacy endpoints at day 35
? Change from baseline to day 28 in SF-36
? Patient Global Impression of Change at day 28 |
Eficacia
? Cambio especifico en el tiempo desde el periodo basal hasta el día 28 en la media de la intensidad del dolor en los últimos 7 días medida mediante la Escala numérica de valoración del dolor neuropático (NPRS) incluida en un diario del paciente (promedio de la intensidad máxima y media del dolor de 24 horas incluido en la versión abreviada del Cuestionario breve para la evaluación del dolor Brief Pain Inventory [SF-BPI])
? Tasas de respuesta del 50 % los días 7, 14, 21 y 28, definidas como el porcentaje de pacientes con una reducción respecto al periodo basal de al menos un 50 % de la media de la puntuación promedio del dolor de 24 horas en los 7 días previos (medida mediante una NPRS incluida en un diario del paciente)
? Tasas de respuesta del 30 % los días 7, 14, 21 y 28, definidas como el porcentaje de pacientes con una reducción respecto al periodo basal de al menos un 30 % de la media de la puntuación promedio del dolor de 24 horas en los 7 días previos (medida mediante una NPRS incluida en un diario del paciente)
? Cambio especifico en el tiempo desde el periodo basal hasta el día 7, 14 y 21 en la media de la intensidad del dolor en los últimos 7 días correspondientes a cada periodo, medida mediante la escala NPRS incluida en un diario del paciente (promedio del dolor de 24 horas)
? Tiempo hasta el inicio de una mejoría terapéutica mantenida, definida como primer día en el que los pacientes mostraron una reducción ? 1 punto en la media de la puntuación del dolor en la escala NPRS respecto al valor basal en los pacientes con una reducción ? 30 y ? 50 % en la media de la puntuación del dolor el día 28
? Porcentaje de pacientes que necesitan medicación de rescate y cantidad utilizada
? Cambio desde el periodo basal hasta el día 28 en la versión abreviada del Cuestionario de dolor del McGill (Short Form of McGill Pain Questionnaire, SF-MPQ)
? Cambio desde el periodo basal hasta los días 7, 14, 21 y 28 en el Cuestionario SF-BPI
? Cambio desde el periodo basal hasta los días 7, 14, 21 y 28 en el Inventario de síntomas de dolor neuropático (Neuropathic Pain Symptom Inventory, NPSI)
? Cambio desde el periodo basal hasta los días 7, 14, 21 y 28 en la alodinia e hiperalgesia, medido en una escala visual analógica (EVA) tras un estímulo (dolor evocado mediante una fricción suave y un pinchazo)
? Valoración del dolor post-tratamiento mediante los criterios de valoración al día 35
? Cambio desde el periodo basal hasta el día 28 en el cuestionario SF-36
? Escala de impresión global de cambio según el paciente (Patient Global Impression of Change) el día 28. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety
? Adverse Events (AEs) reported
? The percentage of patients reporting one or more AEs
? Laboratory tests at screening visit and Day 28 (+ follow up tests if necessary)
? Vital signs and ECG findings at each visit |
Seguridad
? AA notificados
? Porcentaje de pacientes que refieran uno o más AA
? Pruebas analíticas en la visita de selección y el día 28 (+ pruebas de seguimiento si fuese necesario)
? Resultados de las constantes vitales y del ECG en cada visita. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| útima visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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