| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) |
| Artrite idiopatica giovanile sistemica (sJIA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) is a disorder with onset prior to 16years of age.It affects the whole body and causes fever and rashes as well as inflamed and painful joints |
| L'artrite idiopatica giovanile sistemica(sJIA)è un disordine che insorge prima dei16anni; colpisce tutto il corpo e causa febbre,rashes e articolazioni infiammate e doloranti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10059176 |
| E.1.2 | Term | Juvenile idiopathic arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy: • To explore the efficacy of TCZ in reduced dosing frequency regimens (Q3W and Q4W, as appropriate) using Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71, JIA flare, and fever. |
| L’obiettivo primario dello studio è valutare l'efficacia di tocilizumab (TCZ) in regimi a ridotta frequenza di somministrazione (ogni 3 settimane [Q3W] e ogni 4 settimane [Q4W], secondo il caso) in base al punteggio di attività patologica Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71, agli episodi di riacutizzazione dell'artrite idiopatica giovanile (JIA) e alla febbre. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To evaluate the safety of TCZ in reduced dosing frequency regimens. • describe the pharmacodynamics,using soluble interleukin-6 (sIL-6R) and C-reactive protein (CRP), and immunogenicity of TCZ in reduced dosing frequency regimens. • describe the pharmacokinetics of TCZ in reduced dosing frequency regimens.• Patient-Reported Outcome objectives:to describe the Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment Report (JAMAR) outcomes with TCZ in reduced dosing frequency regimens; to describe parent/patient global assessment of disease activity with TCZ in reduced dosing frequency regimens |
| Obiettivi di sicurezza: •Valutare la sicurezza di TCZ in regimi a ridotta frequenza di somministrazione. Obiettivi di farmacodinamica:•Descrivere la farmacodinamica, basandosi sui valori dell'interleuchina-6 solubile (sIL-6R) e della proteina C reattiva (PCR) e sull'immunogenicità di TCZ in regimi a ridotta frequenza di somministrazione. Obiettivi di farmacocinetica:•Descrivere la farmacocinetica di TCZ in regimi a ridotta frequenza di somministrazione. Obiettivi riferiti agli esiti riportati dal paziente(patient-reported outcome - PRO) dello studio sono:•Descrivere gli esiti del questionario Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment Report (JAMAR) associati a regimi a ridotta frequenza di somministrazione di TCZ. •Descrivere la valutazione complessiva del genitore/paziente relativa all'attività patologica associata a regimi a ridotta frequenza di somministrazione di TCZ. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| • Age 2 years up to and including 17 years at screening into trial • sJIA according to International League of Associations for Rheumatology (ILAR) classification (2001) • JADAS-71 score of 3.8 or less and absence of fever (related to sJIA) at screening and baseline (Consolaro et al. 2012) • Neutropenia, thrombocytopenia, or elevated ALT/AST (as per defined criteria) previously experienced (and resolved) on the labeled dose (Q2W) of TCZ at any time • Must meet one of the following: Not receiving MTX or discontinued MTX at least 4 weeks prior to baseline visit, or taking MTX for at least 12 weeks immediately prior to the baseline visit and on a stable dose of ≤20 mg/m2 for at least 8 weeks prior to the baseline visit, together with either folic acid or folinic acid according to local standard of care • Not currently receiving oral corticosteroids, or taking oral corticosteroids at a stable dose for a minimum of 2 weeks prior to the baseline visit at no more than 10 mg/day or 0.2 mg/kg/day, whichever is less • Not taking NSAIDs, or taking no more than 1 type of NSAID at a stable dose for a minimum of 2 weeks prior to the baseline visit, with the dose being less than or equal to the maximum recommended daily dose |
| •Età compresa tra 2 e 17 anni inclusi allo screening •Diagnosi di sJIA in base alla classificazione dell'International League of Associations for Rheumatology (ILAR) (2001) •Punteggio JADAS-71 uguale o inferiore a 3,8 e assenza di febbre (correlata alla sJIA) allo screening e al basale •Precedente manifestazione (e risoluzione) di neutropenia, trombocitopenia o livelli elevati di ALT/AST in qualsiasi momento durante la terapia con TCZ al dosaggio approvato (Q2W) •Fertilità (pazienti di sesso femminile non potenzialmente fertili, oppure potenzialmente fertili che adottino efficaci misure contraccettive, con un test di gravidanza sulle urine negativo nelle 3 settimane precedenti la randomizzazione; oppure pazienti di sesso maschile sterili, oppure non sterili che adottino efficaci misure contraccettive con partner femminili potenzialmente fertili. (Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare metodi affidabili di contraccezione [l'astinenza è una possibile opzione] per tutta la durata dello studio e fino a 12 settimane dopo l'ultima infusione del farmaco in studio). •Avere almeno una delle seguenti caratteristiche: non in terapia con metotressato (MTX) o terapia con MTX interrotta almeno 4 settimane prima della visita basale, oppure in terapia con MTX da almeno 12 settimane, immediatamente prima della visita basale, e a una dose stabile 20 mg/m2 da almeno 8 settimane prima della visita basale, unitamente ad acido folico o acido folinico in base allo standard di cura locale •Non essere in terapia con corticosteroidi orali, o con corticosteroidi orali a una dose, stabile da almeno 2 settimane prima della visita basale, non superiore a 10 mg/die o 0,2 mg/kg/die, a seconda di quale sia la più bassa •Non essere in terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o in terapia con non più di un tipo di FANS, a una dose stabile da almeno 2 settimane prima della visita basale, con la dose che deve essere inferiore oppure uguale alla massima dose giornaliera raccomandata •Consenso informato scritto per la partecipazione allo studio da ottenere dal genitore o dal tutore legale, con eventuale assenso del paziente, se del caso, in funzione del suo livello di comprensione; accordo scritto del genitore o del tutore a rispettare i requisiti del protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| GENERAL: Wheelchair bound or bedridden. Any other auto-immune, rheumatic disease, or overlap syndrome other than sJIA. Not fully recovered from recent surgery or less than 6 weeks since surgery, at the time of screening visit; or planned surgery during the initial 12 weeks of the study. Lack of peripheral venous access. GENERAL SAFETY:Pregnant, lactating, or intending to become pregnant during study conduct and up to 12 weeks after the last administration of study drug. Any significant concurrent medical or surgical condition which would jeopardize the patient’s safety or ability to complete the trial. History of significant allergic or infusion reactions to prior TCZ infusion, and/or presence of anti-TCZ antibodies by confirmatory and/or neutralizing assay at screening. Inborn conditions characterized by a compromised immune system. Known HIV infection or other acquired forms of immune compromise. History of alcohol, drug, or chemical abuse within 6 months of screening. Evidence of serious uncontrolled concomitant diseases, including but not limited to the nervous, renal, hepatic, or endocrine systems. Any active acute, subacute, chronic, or recurrent bacterial, viral, or systemic fungal infection including but not limited to: acute or chronic renal / bladder infections and acute or chronic pulmonary infections. History of atypical tuberculosis (TB). Active TB requiring treatment within 2 years prior to the screening visit. Positive purified protein derivative (PPD) at screen (or equivalent result based on local methodology, e.g., Quantiferon gold), unless treated with anti-TB therapy for at least 4 weeks prior to receiving study drug and chest radiograph is negative for active TB within 6 months of screening visit according to local practice. Any major episode of infection requiring hospitalization or treatment during screening or treatment with IV antibiotics completing within 4 weeks of the screening visit or oral antibiotics completing within 2 weeks of the screening visit. History of reactivation or new onset of a systemic infection, such as herpes zoster or Epstein Barr virus, within 2 months of the screening visit. Hepatitis B surface Antigen or hepatitis C Ab positive. Chronic hepatitis – viral or autoimmune. Significant cardiac or pulmonary disease. History or concurrent serious gastrointestinal (GI) disorders, such as ulcer or inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, or other symptomatic lower GI conditions, including ulcer and perforation. History of or current cancer or lymphoma. Uncontrolled diabetes mellitus with elevated Hgb A1c as defined by age-specific standards. History of macrophage activation syndrome (MAS) within 3 months prior to the screening visit. EXCLUDED PREVIOUS or CONCOMITANT THERAPY: Participation in another interventional clinical trial within the past 30 days or 5 serum half-lives of the investigative medication or the PD effect of the investigative medication, whichever is longer. Prior stem cell transplant at any time. Prohibited therapy as described in Section 4.3.2 of the protocol. LABORATORY EXCLUSIONS AT SCREENING: Serum creatinine > 1.5 x upper limit of normal (ULN) (for age and sex). Hemoglobin < 7.0 g/dL (<4.3 mmol/L) |
| CRITERI DI CARATTERE GENERALE: Paziente costretto su sedia a rotelle o a letto.Qualsiasi altra malattia reumatica, autoimmune o sindrome concomitante alla sJIA. Recupero non completo da un recente intervento chirurgico oppure non devono essere trascorse meno di 6 settimane da un intervento chirurgico al momento della visita di screening; oppure intervento chirurgico programmato durante le 12 settimane iniziali dello studio.Assenza di accesso venoso periferico. DI SICUREZZA GENERALE:Pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza, in allattamento o che pianifichino una gravidanza durante il periodo dello studio e fino a 12 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Qualsiasi affezione medica significativa o chirurgia concomitante che potrebbe pregiudicare la sicurezza del paziente o la sua capacità di completare lo studio. Anamnesi di significativi episodi di allergia o reazioni all'infusione in precedenti infusioni di TCZ e/o presenza di anticorpi anti-TCZ rilevati mediante test di conferma e/o test per la ricerca di anticorpi neutralizzanti allo screening. Patologie congenite caratterizzate da una compromissione del sistema immunitario. Nota infezione da HIV o altre forme di compromissione immunitaria acquisita. Anamnesi di abuso di alcol, farmaci o sostanze chimiche nei 6 mesi precedenti lo screening. Evidenza di gravi patologie concomitanti non adeguatamente controllate, tra cui ad esempio patologie a carico del sistema nervoso, renale, epatico o endocrino. Qualsiasi infezione acuta, subacuta, cronica o recidivante di origine batterica, virale o fungina sistemica. Anamnesi di tubercolosi (TB) atipica. TB attiva che abbia richiesto un trattamento nei 2 anni precedenti la visita di screening. Positività del derivato proteico purificato (PPD) allo screening (o risultato equivalente in base alla metodica locale, per es. Quantiferon TB gold), eccetto pazienti sottoposti a terapia anti-TB da almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio e radiografia toracica negativa per TB attiva nei 6 mesi precedenti la visita di screening, in base alla prassi locale. Qualsiasi episodio maggiore di infezione che richieda un ricovero oppure una terapia durante lo screening, oppure un trattamento con antibiotici e.v. completato nelle 4 settimane precedenti la visita di screening, oppure antibiotici orali completati nelle 2 settimane precedenti la visita di screening. Anamnesi di riattivazione o nuovo esordio di infezione sistemica, ad esempio da virus herpes zoster o Epstein Barr, nei 2 mesi precedenti la visita di screening. Positività dell'antigene di superficie dell'epatite B o degli anticorpi anti-epatite C. Epatite cronica - virale o autoimmune. Significativa cardiopatia o pneumopatia. Anamnesi o presenza attuale di disturbi gastrointestinali (GI) seri, quali ulcera o malattia infiammatoria intestinale, morbo di Crohn, colite ulcerosa o altre patologie sintomatiche del basso apparato GI, incluse ulcera e perforazione. Anamnesi o presenza concomitante di tumore o linfoma. Diabete mellito non adeguatamente controllato, con elevati livelli di Hgb A1c in base agli standard specifici per l'età. Anamnesi di sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) nei 3 mesi precedenti la visita di screening. TERAPIE, PRECEDENTI O CPNCOMITANTI, PROIBITE: Partecipazione a un altro studio clinico interventistico negli ultimi 30 giorni o 5 emivite sieriche del medicinale sperimentale, oppure effetto farmacodinamico del farmaco sperimentale: a seconda di quale sia il più lungo. Precedente trapianto di cellule staminali, in qualsiasi momento. Terapie proibite, così come illustrate nel paragrafo 4.3.2 del protocollo. ESCLUSIONI SUI PARAMETRI DI LABORATORIO ALLO SCREENING: Creatinina sierica>1,5 x il limite superiore della norma (ULN) (per età e sesso). Emoglobina <7,0 g/dl (<4,3 mmol/l) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Efficacy: • JADAS-71 will be utilized to describe efficacy in patients on Q3W and Q4W dosing as appropriate in this study • JIA flare will be used to determine those patients not maintaining efficacy who are to be withdrawn from the study • Fever will be measured at each study visit in patients on Q3W and Q4W dosing (as appropriate) to describe efficacy and to determine patients not maintaining efficacy to be withdrawn from the study Pharmacodynamic: • Serum IL-6 and sIL-6R levels and inflammatory markers (CRP and erythrocyte sedimentation rate [ESR]) • Anti-TCZ antibodies |
Le misure di valutazione dell'efficacia sono:• Lo strumento JADAS-71 sarà utilizzato per descrivere l'efficacia nei pazienti sottoposti ai regimi di somministrazione Q3W e Q4W, secondo il caso;
• Gli episodi di riacutizzazione di JIA saranno usati per stabilire quali pazienti che, non mantenendo l’efficacia, dovranno essere ritirati dallo studio;
• La temperatura corporea sarà rilevata a ogni visita di studio nei pazienti in regime di somministrazione Q3W e Q4W (secondo il caso) per illustrare l'efficacia e stabilire quali pazienti non avranno mantenuto l'efficacia e dovranno essere ritirati dallo studio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Safety: • Adverse events (including adverse events of special interest) • Serious adverse events • Clinical laboratory results Pharmacokinetic: • Serum TCZ concentration and population PK model predicted PK exposures (area under the serum concentration-time profile [AUCt], maximum concentration observed [Cmax], and minimum concentration under steady-state conditions within a dosing interval [Cmin]) for Q3W and Q4W dosing regimens as appropriate Patient-Reported Outcome: • The JAMAR • Parents/patients global assessment of disease activity |
Misure di valutazione della sicurezza: • Eventi avversi (inclusi gli eventi avversi di interesse speciale);
• Eventi avversi seri;
• Risultati degli esami clinici di laboratorio.
Misure di valutazione degli esiti di farmacodinamica e farmacocinetica PK/PD: • Concentrazione sierica di TCZ ed esposizioni PK previste in base al modello di farmacocinetica di popolazione (profilo dell’area sottesa alla curva di concentrazione sierica-tempo [AUC], massima concentrazione osservata [Cmax], e minima concentrazione in stato stazionario con una data frequenza di somministrazione [Cmin]) per i regimi di somministrazione Q3W e Q4W, secondo il caso;
• Livelli sierici di IL-6 e sIL-6R e marker dell'infiammazione (PCR e velocità di sedimentazione eritrocitaria [VES]);
• Anticorpi anti-TCZ.
Misure di valutazione degli esiti riferiti dal paziente(PRO):• Il questionario JAMAR;
• La valutazione complessiva del genitore/paziente sull’attività della malattia. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| studio per valutare la riduzione della frequenza di somministrazione |
| This is a study to look at reducing dosing frequency. |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will occur when the last participating patient completes the last scheduled visit in the study, or if the Sponsor decides to discontinue the study. |
| Lo studio terminerà quando l'ultimo paziente partecipante completerà l'ultima visita programmata dello studio, oppure qualora lo Sponsor decidesse di interrompere lo studio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 39 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 39 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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