| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated metastatic HER2 positive or triple negative breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico HER2 positivo o triple negativo sin tratamiento previo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determine the objective response rate of ganetespib monotherapy in patients with HER2+ or triple negative breast cancer |
| Determinar la tasa de respuesta objetiva de la monoterapia con ganetespib en pacientes con cáncer de mama HER2+ o triple negativo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Evaluate the changes in F-18 fluorodeoxyglucose (FDG) tumor uptake as a predictor of clinical response following 1 cycle of treatment with ganetespib; Determine the qualitative & quantitative toxicities associated with ganetespib; Evaluate the relationship of clinical outcome with relevant biomarkers & genetic changes present in tumor tissues & serum samples; Evaluate duration of response & progression free survival in the subset of responding patients who consent to continue ganetespib monotherapy treatment beyond 12 weeks (extended treatment). |
? Evaluar el cambio en la captación tumoral de F-18 fluorodeoxiglucosa (FDG) como predictor de la respuesta clínica después de un ciclo de tratamiento con ganetespib
? Determinar las toxicidades cualitativas y cuantitativas asociadas con el ganetespib
? Evaluar la relación del resultado clínico con biomarcadores relevantes y cambios genéticos presentes en tejidos tumorales y muestras de suero
? Evaluar la duración de la respuesta y la supervivencia sin progresión en el subconjunto de pacientes que responden que otorgan el consentimiento para continuar el tratamiento de monoterapia con ganetespib más allá de las 12 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female ? 18 years of age; 2. Pathologically confirmed diagnosis of invasive breast cancer - If the disease is restricted to a solitary lesion, its neoplastic nature should be confirmed by cytology or histology - Inflammatory breast cancer (IBC) is permitted based on following criteria: Clinically evaluable skin disease (erythema, edema, peau d?orange, or ulcerations), with underlying mass detected by PET; and/or The presence of measurable disease detected by CT/MRI; 3. Stage IV disease (AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition, 2010) - Stage IIIb disease permitted for inflammatory breast cancer only; 4. HER2+ patients must have relapsed following prior trastuzamab, or other approved anti-HER2 agent in the adjuvant setting. At least six months must have elapsed since the discontinuation of prior adjuvant therapy; 5. Documented HER2 and hormonal receptor status according to local laboratory analysis - Cohort A: HER2+ disease in primary or metastatic tumor tissue, regardless of hormone receptor status, defined as either: a. FISH positive; b. or +3 by immunohistochemistry (IHC) alone; c. or +2 by IHC and FISH positive - Cohort B: HER2 negative, ER negative, and PR negative in primary or metastatic tumor tissue; 6. ECOG Performance Status 0 ? 1
7. A biopsy is to be taken at study entry for all patients with an accessible tumor. Patients with inaccessible tumor may substitute archived tissue (block or 10 unstained slides) with prior sponsor approval; 8. Measurable disease per RECIST (1.1), with the exception of patients with IBC for whom disease visible on PET is acceptable; 9. Adequate hematologic function defined as: Absolute neutrophil count (ANC) greater than/equal to 1.5 x 10 9/L; hemoglobin greater than/equal to 9 g/dL; Platelets greater than/equal to 100 greater than/equal to 10 9/L; 10. Adequate hepatic function defined as: Albumin greater than/equal to 3 g/dL; Serum total bilirubin greater than/equal to 1.5 x ULN; Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) greater than/equal to 1.5, greater than/equal to ULN without liver metastases; greater than/equal to 5; greater than/equal to ULN if documented liver metastases; 11. Adequate renal function defined as: Serum creatinine greater than/equal to 1.5 mg/dL or calculated creatinine clearance (CLcr) per Cockgroft-Gault formula greater than/equal 50 mL/min; 12. Negative serum pregnancy test at study entry for patients of childbearing potential. Patients of childbearing potential must agree to use two adequate contraception methods (e.g., hormonal or barrier method of birth control; abstinence) for the duration of study treatment and for 30 days after the last dose of study drug; 13. Ability to understand, and willingness to sign, a written informed consent document and to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures |
1. Mujeres ?18 años de edad
2. Diagnóstico confirmado desde el punto de vista patológico de cáncer de mama invasivo
? Si la enfermedad está restringida a una sola lesión, su naturaleza neoplásica debe confirmarse mediante citología o histología
? Se permite el cáncer de mama inflamatorio (IBC) en función de los siguientes criterios:
o Enfermedad cutánea evaluable desde el punto de vista clínico (eritema, edema, piel de naranja o ulceraciones), con masas subyacentes detectadas mediante PET y/o
o La presencia de una enfermedad mensurable detectada mediante TC/RM.
3. Enfermedad en estadio IV (Manual de estadificación del cáncer del Comité Conjunto Americano del Cáncer [American Joint Committee on Cancer, AJCC], 7.ª edición, 2010)
? Se permite enfermedad en estadio IIIb solo para el cáncer de mama inflamatorio
4. Las pacientes con enfermedad HER2+ deben haber sufrido una recaída tras un tratamiento previo con trastuzumab u otro agente anti-HER2 aprobado en el entorno adyuvante. Deben haber pasado al menos seis meses desde la interrupción de la terapia adyuvante previa.
5. Estado del HER2 y del receptor hormonal documentados conforme al análisis de laboratorio local
? Cohorte A: enfermedad HER2+ en tejido tumoral primario o metastásico, independientemente del estado del receptor hormonal, definida como:
a. Hibridación in situ por fluorescencia (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) positiva
b. o +3 mediante inmunohistoquímica (Immunohistochemistry, IHC) sola
c. o +2 mediante IHC y FISH positiva
? Cohorte B: HER2-, ER- y PR- en tejido tumoral primario o metastásico
6. Estado general según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 ? 1
Se debe hacer una biopsia al inicio del estudio en todas las pacientes con un tumor accesible. Las pacientes con tumores inaccesibles pueden sustituirla por tejido archivado (bloque o 10 portaobjetos no teñidos) con la aprobación previa del promotor
7. Enfermedad mensurable según los RECIST (1.1), con la excepción de pacientes con IBC para quienes es aceptable la enfermedad visible en PET
8. Función hematológica adecuada, definida como:
? Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ?1,5 ? 109/l
? Hemoglobina ?9 g/dl
? Plaquetas ?100 ? 109/l
9. Función hepática adecuada, definida como:
? Albúmina ?3 g/dl
? Bilirrubina total en suero ?1,5 x ULN
? Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ?1,5 ? ULN sin metástasis hepáticas; ?5 ? ULN si hay metástasis hepáticas documentadas
10. Función renal adecuada, definida como:
? Creatinina sérica ?1,5 mg/dl o depuración de creatinina calculada (CLcr) según la fórmula de Cockgroft-Gault ? 50 ml/min
11. Resultado negativo de la prueba de embarazo en suero al entrar en el estudio para las pacientes con capacidad de concebir. Las pacientes con capacidad de concebir deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante todo el tratamiento del estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio
12. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Prior systemic therapy in the 1st line setting for metastatic breast cancer - NOTE: Patients intolerant to 1st line systemic therapy without any evidence of progressive disease may be considered for inclusion only after consultation with the sponsor medical monitor; NOTE: Prior therapy of IBC patients in the 1st line setting is permitted given the rarity of the disease; NOTE: Patients with ER+ and/or PR+ and HER2+ disease who received one prior hormonal therapy in the metastatic setting are eligible; however, at least 2 weeks must have elapsed since the last dose of hormonal treatment; 2. De novo diagnosed patients with HER2+ disease; 3. Presence of active or untreated CNS metastases as determined by MRI/ CT scan performed during screening. NOTE: Patients with stable CNS metastases are eligible; 4. Active malignancies other than MBC within the last 5 years except adequately treated in situ carcinoma of the cervix uteri, or basal or squamous cell carcinoma of the skin.; 5. Bone as the only site of metastatic disease from breast cancer; 6. Prophylactic use of supportive therapy for skeletal related events in patients without bone disease is not permitted. NOTE: Supportive therapy for skeletal related events (e.g., bisphosphonate, pamidronate, or denosumab) is allowed; however, treatment must be initiated prior to, or within 7 days after, the first dose of ganetespib; 7. Prior radiotherapy to the only area of measurable disease. NOTE: Radiotherapy to a limited area other than the sole site of measurable disease is allowed, if received prior to initiation of ganetespib treatment. Patients must have completed treatment and recovered from all acute treatment-related toxicities prior to administration of first dose of ganetespib; 8. Pregnancy or lactation; 9. Known serious cardiac illness or medical conditions including but not confined to: ? History of documented congestive heart failure (CHF), New York Heart Association class II/III/IV, with a history of dyspnea, orthopnea or edema that requires current treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, beta-blockers or diuretics. NOTE: Use of these medications for the treatment of hypertension is allowed; ? Baseline QTc > 470 msec or history of QT prolongation while taking other medications; ? High-risk uncontrolled arrhythmias (ventricular arrhythmias, high-grade AV-block, supra-ventricular arrhythmias which are not adequately rate-controlled); ? Arrhythmias that require current treatment with the following anti-arrhythmic drugs: flecainide, moricizine or propafenone; ? Active coronary artery disease with a history of myocardial infarction, angina pectoris, angioplasty or coronary bypass surgery; 10. Weight loss ?10% within the 4 weeks prior to administration of first dose of ganetespib; 11. Unresolved grade 3 and 4 toxicities from prior cancer therapy.; 12. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, human immunodeficiency virus (HIV) positive patients receiving combination antiretroviral therapy, severe or systemic infection, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements; 13. Other severe acute or chronic medical condition or abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, or that in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into the study |
1. Terapia sistémica previa en el entorno de 1ª línea para el cáncer de mama metastásico
? NOTA: Las pacientes que no toleran la terapia sistémica de 1.a línea sin ninguna evidencia de enfermedad progresiva pueden considerarse para la inclusión solo después de la consulta con el monitor médico del promotor
? NOTA: Se permite la terapia previa de pacientes con IBC en el entorno de 1.a línea, dada la poca frecuencia de la enfermedad
? NOTA: Las pacientes con enfermedad HER2+ y ER+ y/o PR+ que recibieron una terapia hormonal previa en el entorno metastásico son elegibles; sin embargo, deben haber transcurrido, al menos, 2 semanas desde la última dosis de tratamiento hormonal
2. Pacientes a quienes se les ha diagnosticado por primera vez la enfermedad HER2+
3. Presencia de metástasis en el SNC activas o sin tratar, según lo determine la RM/TC realizada durante la selección. NOTA: Son elegibles las pacientes con metástasis en el SNC estables
4. Neoplasias malignas activas distintas del MBC en el plazo de los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratados adecuadamente
5. Los huesos como el único sitio de enfermedad metastásica del cáncer de mama
6. No se permite el uso profiláctico de terapia de apoyo para acontecimientos relacionados con el esqueleto en pacientes sin enfermedad ósea. NOTA: Se permite la terapia de apoyo para acontecimientos relacionados con el esqueleto (p. ej., bifosfonato, pamidronato o denosumab); sin embargo, se debe iniciar el tratamiento antes de la primera dosis de ganetespib o en el plazo de los 7 días posteriores a esta
7. Radioterapia previa en la única área de enfermedad mensurable. NOTA: Se permite radioterapia en un área limitada distinta del único sitio de enfermedad mensurable, si se recibió antes del inicio del tratamiento con ganetespib. Las pacientes deben haber completado el tratamiento y deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento antes de la administración de la primera dosis de ganetespib
8. Embarazo o lactancia
9. Enfermedad cardíaca seria o afecciones médicas conocidas que incluyen, entre otras:
? Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) documentada, clasificación II/III/IV de la Asociación Cardiológica de Nueva York, con antecedentes de disnea, ortopnea o edema que requiere tratamiento actual con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores beta o diuréticos. NOTA: Se permite el uso de estos medicamentos para el tratamiento de la hipertensión
? QTc inicial >470 ms o antecedentes de prolongación del QT mientras recibe otros medicamentos
? Arritmias no controladas de alto riesgo (arritmias ventriculares, bloqueo AV de alto grado, arritmias supraventriculares cuyas frecuencias no están controladas adecuadamente)
? Arritmias que requieren tratamiento actual con los siguientes fármacos antiarrítmicos: flecainida, moricizina o propafenona
? Enfermedad de las arterias coronarias activa con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho, angioplastia o cirugía de derivación coronaria
10. Pérdida de peso ?10 % en el plazo de 4 semanas antes de la administración de la primera dosis de ganetespib
11. Toxicidades no resueltas de Grado 3 y 4 de terapia contra el cáncer previa
12. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo que reciben terapia antirretroviral combinada, infección sistémica o grave, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
13. Otra anomalía o afección médica grave aguda o crónica que podría aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del fármaco del estudio, o que podría interferir en la interpretación de los resultados del estudio, o que, a criterio del investigador, haría inadecuada la inclusión de la paciente en el estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is objective response rate (ORR), defined as the proportion of evaluable patients in each disease cohort showing a complete or partial response regardless of confirmation (e.g., a single timepoint response will be included in the ORR analysis) within the 12 week treatment phase. Approximately 33 evaluable patients per cohort will be enrolled. Clinical activity analyses will be conducted in both the intent-to-treat (ITT) and per-protocol (PP) populations.
In general, continuous variables will be summarized by descriptive statistics (number of observations, mean, standard deviation, median, minimum and maximum); categorical variables will be presented with the number of observations and percentage (non-missing) in each category. Kaplan-Meier approach will be used for time-to-event variables. |
El criterio de valoración primario del estudio es la tasa de respuesta objetiva (ORR), definida como la proporción de pacientes evaluables en cada cohorte de enfermedad que muestre una respuesta completa o parcial, independientemente de la confirmación (p. ej., la respuesta en un único punto temporal se incluirá en el análisis de la ORR) en el plazo de la fase de tratamiento de 12 semanas. Se inscribirá, aproximadamente, a 33 pacientes evaluables por cohorte. Una paciente evaluable se define como aquella que ha recibido al menos una dosis de ganetespib y se ha sometido a una exploración por imágenes de seguimiento posterior.
Los análisis de actividad clínica se llevarán a cabo en poblaciones con intención de tratar (intent-to-treat, ITT) y por protocolo (PP).
En general, las variables continuas se resumirán mediante estadística descriptiva (cantidad de observaciones, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo); las variables categóricas se presentarán con la cantidad de observaciones y porcentaje (no faltantes) en cada categoría. Se usará el enfoque de Kaplan-Meier para las variables de tiempo hasta el acontecimiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Within the 12 week treatment phase. |
| Fase de tratamiento de 12 semanas. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Evaluate the change in F-18 fluorodeoxyglucose (FDG) tumor uptake as a predictor of clinical response following one cycle of treatment with ganetespib. 2. Determine the qualitative and quantitative toxicities associated with ganetespib. 3. Evaluate the relationship of clinical outcome with relevant biomarkers & genetic changes present in tumor tissues & serum samples. 4. Evaluate duration of response & progression free survival in the subset of responding patients who consent to continue ganetespib monotherapy treatment beyone 12 wks. |
? Evaluar el cambio en la captación tumoral de F-18 fluorodeoxiglucosa (FDG) como predictor de la respuesta clínica después de un ciclo de tratamiento con ganetespib
? Determinar las toxicidades cualitativas y cuantitativas asociadas con el ganetespib
? Evaluar la relación del resultado clínico con biomarcadores relevantes y cambios genéticos presentes en tejidos tumorales y muestras de suero
? Evaluar la duración de la respuesta y la supervivencia sin progresión en el subconjunto de pacientes que responden que otorgan el consentimiento para continuar el tratamiento de monoterapia con ganetespib más allá de las 12 semanas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From number above, 1. screening & week 3 PET scans; 2. All AE data collected during the study; 3. Serum samples collected day 1 of each cycle & tumor biopsy collected at screening, Wk 3 & end of treatment; 4. Imaging data collected at screening & every 6 Wks for patients that continue past week 12. |
| A partir del número anterior, 1. Cribado y semana 3 PET; 2.Todos los datos de efectos adversos recogidos durante el estudio; 3. Las muestras de suero recogidas el día 1 de cada ciclo y la biopsia del tumor recogido en el cribado, la semana 3 y final del tratamiento; 4. Datos de imágenes recogidas en el cribado y cada 6 semanas para los pacientes que continúan tras la semana 12. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Peru |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patients who demonstrate clinical and/or radiological progression of disease at any time will discontinue study treatment. Dependent on response, patients may continue ganetespib monotherapy beyond the initial 12 weeks. In some institutions, patients who achieve OR or SD at the end of the 12 week treatment phase may be offered the opportunity, at the discretion of the investigator and institution, to enroll in a companion study of ganetespib combined with standard treatment. |
| Las pacientes que demuestran progresión clínica y/o radiológica de la enfermedad en cualquier momento interrumpirán el tratamiento del estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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