| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma |
| Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma |
| Leucemia Linfocítica Crónica/Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to determine whether the addition of ibrutinib to BR significantly improves PFS compared with BR in subjects with relapsed or refractory CLL/SLL. |
| El objetivo principal es determinar si la adición de ibrutinib a BR mejora significativamente la supervivencia sin progresión (SSP), en comparación con BR, en pacientes con LLC/LLCP recidivante o resistente |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
-To evaluate the safety of ibrutinib in combination with BR
-To evaluate the ORR (CR + complete response with incomplete marrow recovery (CRi) + PR + nodular partial response [nPR])
-To evaluate the OS
-To evaluate the rate of minimal residual disease (MRD)-negative remissions
-To evaluate improvement in hematologic parameters
-To evaluate improvement of disease-related symptoms (fatigue, night sweats, weight loss, fever, and abdominal discomfort due to splenomegaly)
-To evaluate patient-reported symptoms, functional status, and well-being as measured by European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ)-C30, EORTC QLQ-CLL 16, EQ-5D-5L, and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue Scale |
Los objetivos secundarios son:
-Evaluar la seguridad de ibrutinib en combinación con BR
-Evaluar la TRG (RC + respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea (RCi) + RP + respuesta parcial ganglionar [RPg])
-Evaluar la SG
-Evaluar la tasa de remisiones sin enfermedad residual mínima (ERM)
-Evaluar la mejoría de los parámetros hematológicos
-Evaluar la mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad (cansancio, sudores nocturnos, pérdida de peso, fiebre y molestias abdominales a causa de la esplenomegalia)
-Evaluar los síntomas notificados por los pacientes, el estado funcional y el bienestar según el Cuestionario de calidad de vida de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC-QLQ) C30, EORTC QLQ LLC 16, EQ-5D-5L y la Escala de evaluación funcional del tratamiento de las enfermedades crónicas (FACIT)-Cansancio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Diagnosis of chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma
-Active disease meeting at least 1 of the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia 2008 criteria for requiring treatment
- Measurable nodal disease by computed tomography
- Relapsed or refractory CLL following at least 1 prior line of systemic therapy consisting of at least 2 cycles of a chemotherapy-containing regimen
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status score of 0 or 1
- Hematology and biochemical values within protocol-defined limits within 7 days prior to
randomization |
1.Tener 18 años o más de edad;
2.Diagnóstico de LLC o LLCP que cumpla los criterios diagnósticos publicados:
a.Linfocitos B monoclonales (con restricción de las cadenas ligeras kappa o lambda) que coexpresen clonalmente al menos un marcador de los linfocitos B (CD19, CD20 o CD23) y CD5.
b.El diagnóstico de LLC requiere antecedentes de linfocitosis con un recuento de linfocitos B >= 5000/µl, mientras que los pacientes con LLCP se caracterizan por los mismos criterios con un recuento de linfocitos B circulantes < 5000/µl. Los prolinfocitos no deben constituir más del 55% de los linfocitos de la sangre.
3.Enfermedad activa que cumpla al menos 1 de los siguientes criterios de 2008 del IWCLL sobre la necesidad de tratamiento:
a.Signos de insuficiencia progresiva de la médula ósea manifestada por la aparición, o el empeoramiento, de anemia o trombocitopenia;
b.Esplenomegalia masiva (es decir, al menos 6 cm por debajo del reborde costal izquierdo), progresiva o sintomática;
c.Ganglios masivos (es decir, de al menos 10 cm de diámetro mayor) y linfadenopatía progresiva o sintomática;
d.Linfocitosis progresiva con un aumento de más del 50% en un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de los linfocitos (TDL) de menos de 6 meses (que se pueda extrapolar). El tiempo de duplicación de los linfocitos puede determinarse mediante extrapolación de regresión lineal de los RAL obtenidos con intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En los pacientes con recuentos iniciales de linfocitos sanguíneos inferiores a 30 x 109/l (30.000/µl), el TDL no debe usarse como único parámetro para definir la indicación del tratamiento. Además, deben excluirse los factores que contribuyan a la linfocitosis o la linfadenopatía aparte de la LLC (p. ej., infecciones);
e.Síntomas generales, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:
1)Pérdida de peso involuntaria > 10% en los 6 meses previos a la selección;
2)Intenso cansancio (incapacidad para trabajar o realizar las actividades habituales);
3)Fiebre superior a 38,0 ºC durante 2 o más semanas sin signos de infección; o
4)Sudores nocturnos durante más de un mes sin signos de infección.
4.Afectación ganglionar mensurable mediante tomografía computarizada (TC). La afectación ganglionar mensurable se define como al menos un ganglio linfático > 1,5 cm de diámetro mayor en un lugar que no se haya irradiado previamente. Una lesión irradiada puede evaluarse en busca de enfermedad mensurable solo si se ha producido progresión documentada en dicha lesión desde el final de la radioterapia;
5.LLC recidivante o resistente tras al menos una línea previa de tratamiento sistémico, consistente en al menos 2 ciclos de una pauta que contenga quimioterapia;
6.Puntuación del estado funcional del ECOG de 0 o 1
7.Valores hematológicos comprendidos entre los límites siguientes en los 7 días previos a la aleatorización:
a.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1 x 109/l
b.Plaquetas >= 75 x 109/l y más de 7 días desde la última transfusión.
8.Valores bioquímicos dentro de los límites siguientes en los 7 previos a la aleatorización:
a.Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
b.Bilirrubina total <= 1,5 x LSN (a menos que se deba a síndrome de Gilbert).
c.Creatinina <= 2 x LSN y filtración glomerular estimada (FG [Cockcroft-Gault]) >= 40 ml/min
9.Las mujeres en edad fértil y los varones sexualmente activos con una pareja en edad de procrear deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante y después del estudio, con arreglo a la normativa local sobre la utilización de métodos anticonceptivos para los pacientes que participen en estudios clínicos. Los varones deberán comprometerse a no donar semen durante el estudio y después de él. En las mujeres, estas restricciones se aplican durante 12 meses después de la última dosis de rituximab o 1 mes después de la última dosis de la medicación del estudio, lo que suceda más tarde. En los varones, estas restricciones se aplican durante 6 meses después de la última dosis de bendamustina, 12 meses después de la última dosis de rituximab o 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio, lo que suceda más tarde.
10.Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG]) u orina en el momento de la selección.
11.Los pacientes (o sus representantes legales) deben firmar un documento de consentimiento informado que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que exige y que están dispuestos a participar en él. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Recent therapeutic interventions within 3 (chemotherapy/radiotherapy) to 10 weeks (immunotherapy)
- Prior treatment with ibrutinib or other Bruton´s tyrosine kinase inhibitors or prior randomization in any other clinical study evaluating ibrutinib
- The presence of deletion of the short arm of chromosome 17
- Patients previously treated with a bendamustine-containing regimen who did not achieve a response or who relapsed within 24 months of treatment with that regimen
- Patients for whom the goal of therapy is tumor debulking prior to stem cell transplant - Received a hematopoietic stem cell transplant
- Known central nervous system leukemia/lymphoma or Richter´s transformation - Patients with uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or autoimmune thrombocytopenia
- Chronic use of corticosteroids
- History of prior malignancy, except: malignancy treated with curative intent and with no
known active disease present for >=3 years before randomization; adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease; adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease
- History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to randomization; or clinically significant cardiovascular disease
- Requires anticoagulation with warfarin or
treatment with strong CYP3A4/5 or CYP2D6 inhibitors |
1.Intervenciones terapéuticas recientes, tales como:
a.Nitrosoureas en las 6 semanas previas a la aleatorización.
b.Anticuerpos antineoplásicos terapéuticos en las 4 semanas previas a la aleatorización.
c.Radioinmunoconjugados o inmunoconjugados con toxinas o inmunoterapia en las 10 semanas previas a la aleatorización.
d.Cualquier otra quimioterapia o radioterapia en las 3 semanas previas a la aleatorización.
e.Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización.
2.Tratamiento previo con ibrutinib u otros inhibidores de la BTK o aleatorización previa en cualquier otro ensayo clínico para evaluar ibrutinib.
3.Inscripción concomitante en otro ensayo clínico terapéutico de investigación.
4.Presencia de deleción del brazo corto del cromosoma 17, es decir, del (17p13.1), como se define por del (17p) en <= 20% de las células examinadas en cualquier evaluación citogenética o de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) antes del tratamiento. Los resultados del estado citogenético deberán documentarse en los registros del paciente antes de su aleatorización.
5.Pacientes tratados anteriormente con una pauta con bendamustina que no hayan conseguido una respuesta o hayan recidivado en los 24 meses siguientes al tratamiento con dicha pauta.
6.Pacientes en los que el objetivo del tratamiento sea la reducción del tumor antes de un trasplante de células progenitoras.
7.Recepción de un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
8.Presencia en el sistema nervioso central (SNC) de leucemia/linfoma o transformación de Richter.
9.Pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI) o trombocitopenia autoinmunitaria (TPI) no controlada (la positividad de Coombs en ausencia de hemólisis no es motivo de exclusión).
10.Uso crónico de corticosteroides en una dosis superior a prednisona 20 mg/día o su equivalente.
11.Antecedentes de tumor maligno, excepto:
a.Neoplasia maligna tratada con fines curativos y sin actividad conocida durante >=3 años antes de la aleatorización.
b.Cáncer de piel distinto del melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin indicios de enfermedad.
c.Carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente sin indicios de enfermedad.
12.Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la aleatorización; o enfermedad cardiovascular de importancia clínica, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección; o cualquier cardiopatía de clase 3 (moderada) o 4 (grave) conforme a la clasificación funcional de la New York Heart Association.
13.Necesidad de anticoagulación con warfarina o tratamiento con inhibidores potentes de la CYP3A4/5 o CYP2D6.
14.Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C o infección activa por el virus de la hepatitis B.
15.Cualquier infección sistémica activa no controlada o cualquier enfermedad, proceso médico o disfunción orgánica potencialmente mortal que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente, interferir en la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o suponer un riesgo excesivo para los resultados del estudio.
16.Toda mujer que esté embarazada o dando de mamar, o todo varón que tenga previsto ser padre durante su participación en este estudio o en las 3 semanas siguientes a la última dosis de la medicación del ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival |
| Supervivencia libre de progresión |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 4 years after the last patient is randomized |
| Hasta 4 años después de la aleatorización del último paciente |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1/ Number of participants with adverse events
2/ Overall response rate
3/ Overall survival
4/ Rate of minimal residual disease (MRD)-negative remissions
5/ Number of participants with improvement in hematologic values 6/ Number of participants with improvement in disease-related symptoms
7/ Number of participants with improvement in patientreported
outcome scores
8/ Plasma concentrations of ibrutinib
9/ Plasma concentrations of bendamustine
10/ Plasma concentrations of rituximab
11/ Number of participants with biomarkers related to B-cell receptors |
1/Numero de participantes con eventos adversos.2/Rango de respuesta global.3/Supervivencia Global.4/Tasa de remisiones con EMR negativa.5/Numero de participantes con mejoria en valores hematologicos.6/Mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad.7/Mejoría de los síntomas notificados por los pacientes
8/Concentracion plasmatica de Ibrutinib.9/Concentracion plasmatica de Bendamustina.10/Concentracion plasmatica de Rituximab.11/Numero de participantes con Biomardares relacionados con los receptores de las celulas B. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1/ Up to 30 days following the last dose of study drug
2/ At disease progression, up to 4 years after the last patient is
randomized
3/ Up to 4 years after the last patient is
randomized
4-7/ At disease progression, up to 4 years after the last patient is
randomized
8-9/ Up to Day 2, Cycle 6
10/ Up to Day 1, Cycle 12
11/ End-of-treatment visit (up to Day 450) |
1/ Hasta los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco en estudio
2/A la Progresion de la enfermedad, hastas 4 años despues desde el ultimo paciente randomizado.
3/Hastas 4 años despues desde el ultimo paciente randomizado.
4-7/A la Progresion de la enfermedad, hastas 4 años despues desde el ultimo paciente randomizado.
8-9/Hasta Dia 2, Ciclo 6
10/ Hasta Dia1, ciclo 12
11/ Visita Fin de tratamiento (Hasta el dia 450) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker analysis |
| Analisis de Biomarcadores |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 64 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Study end is defined as when either 80% of the subjects have died or 4 years after the last subject is randomized into the study,
whichever occurs first. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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