E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma |
Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία/Λέμφωμα από μικρά Λεμφοκύτταρα |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma |
Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία/Λέμφωμα από μικρά Λεμφοκύτταρα |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008976 |
E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to determine whether the addition of ibrutinib to BR significantly improves PFS compared with BR in subjects with relapsed or refractory CLL/SLL. |
Ο πρωτεύων στόχος είναι να καθοριστεί κατά πόσον η προσθήκη του ibrutinib στο συνδυασμό bendamustine και ριτουξιμάμπης (BR) βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με BR σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ/ΛμΛ. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are: To evaluate the safety of ibrutinib in combination with BR To evaluate the ORR To evaluate the OS To evaluate the rate of MRD-negative remissions To evaluate improvement in hematologic parameters To evaluate improvement of disease-related symptoms To evaluate patient-reported symptoms, functional status, and well-being as measured by European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ)-C30, EORTC QLQ-CLL 16, EQ-5D-5L, and Functional Assessm. of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue Scale To characterize the PK of ibrutinib and explore potential effect on BR PK, the potential relationships between ibrutinib metrics of exposure with relevant clinical or biomarker information To examine biomarkers related to BCR and compensatory signaling pathways and explore their association with resistance to ibrutinib treatment |
Οι δευτερεύοντες στόχοι είναι να αξιολογηθεί: •η ασφάλεια του ibrutinib σε συνδυασμό με BR •το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης •η συνολική επιβίωση •το ποσοστό υφέσεων χωρίς ελάχιστη υπολειμματική νόσο •η βελτίωση σε αιματολογικές παραμέτρους •η βελτίωση των συμπτωμάτων •τα αναφερόμενα συμπτώματα, η λειτουργική κατάσταση, και η ευεξία, όπως μετρώνται από τα Ερωτηματολόγια Ποιότητας Ζωής (EORTC-QLQ)-C30, EORTC QLQ-CLL 16, EQ-5D-5L, καθώς και από το ερωτηματολόγιο Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας Χρόνιας Νόσου(FACIT)-Κλίμακα Κόπωσης •Να χαρακτηριστεί η φαρμακοκινητική του ibrutinib και να διερευνηθούν οι πιθανές επιπτώσεις του στη φαρμακοκινητική του bendamustine και της ριτουξιμάμπης, οι πιθανές σχέσεις μεταξύ των μετρήσεων έκθεσης στο ibrutinib με σχετικές κλινικές πληροφορίες ή πληροφορίες βιοδεικτών •Να εξεταστούν βιοδείκτες που συνδέονται με BCR και αντιρροπιστικές σηματοδοτικές οδούς, και να διερευνηθεί η συσχέτισή τους με την αντίσταση στη θεραπεία με ibrutinib |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Diagnosis of chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma -Active disease meeting at least 1 of the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia 2008 criteria for requiring treatment - Measurable nodal disease by computed tomography - Relapsed or refractory CLL following at least 1 prior line of systemic therapy consisting of at least 2 cycles of a chemotherapy-containing regimen - Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status score of 0 or 1 - Hematology and biochemical values within protocol-defined limits within 7 days prior to randomization |
1. Διάγνωση ΧΛΛ ή ΛμΛ που πληροί τα δημοσιευμένα διαγνωστικά κριτήρια. 2. Η ενεργός νόσος πληροί τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια IWCLL 2008 για την ανάγκη θεραπείας. 3. Λεμφαδενοπάθεια μετρήσιμη με αξονική τομογραφία (CT). Η λεμφαδενοπάθεια ορίζεται ως μετρήσιμη όταν υπάρχει τουλάχιστον ένας λεμφαδένας με > από 1,5 cm μεγαλύτερη διάμετρο σε μια θέση που δεν έχει προηγουμένως υποστεί ακτινοβολία. 4. Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία μετά από τουλάχιστον μία γραμμή συστηματικής θεραπείας, που αποτελείται από τουλάχιστον 2 κύκλους χημειοθεραπευτικού σχήματος. 5. Βαθμολογία Κατάστασης Ικανότητας κατά ECOG, 0 ή 1. 6. Οι αιματολογικές τιμές και βιοχημικές τιμές σύμφωνα με το πρωτόκολλο, εντός 7 ημερών πριν την τυχαιοποίηση.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Recent therapeutic interventions within 3 (chemotherapy/radiotherapy) to 10 weeks (immunotherapy) - Prior treatment with ibrutinib or other Bruton’s tyrosine kinase inhibitors or prior randomization in any other clinical study evaluating ibrutinib - The presence of deletion of the short arm of chromosome 17 - Patients previously treated with a bendamustine-containing regimen who did not achieve a response or who relapsed within 24 months of treatment with that regimen - Patients for whom the goal of therapy is tumor debulking prior to stem cell transplant - Received a hematopoietic stem cell transplant - Known central nervous system leukemia/lymphoma or Richter’s transformation - Patients with uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or autoimmune thrombocytopenia - Chronic use of corticosteroids - History of prior malignancy, except: malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for >=3 years before randomization; adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease; adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease - History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to randomization; or clinically significant cardiovascular disease - Requires anticoagulation with warfarin or treatment with strong CYP3A4/5 or CYP2D6 inhibitors |
1. Πρόσφατες θεραπευτικές παρεμβάσεις εντός 3 (χημειοθεραπεία/ακτινοθεραπεία) έως 10 εβδομάδες (ανοσοθεραπεία). 2. Προγενέστερη θεραπεία με ibrutinib ή άλλους αναστολείς της BTK ή προγενέστερη τυχαιοποίηση σε οποιαδήποτε άλλη κλινική μελέτη που αξιολογούσε το ibrutinib. 3. Η παρουσία διαγραφής του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 17, δηλαδή del (17p13.1). 4. Ασθενείς που έχουν λάβει προγενέστερο σχήμα θεραπείας το οποίο περιείχε bendamustine, οι οποίοι δεν παρουσίασαν καμία ανταπόκριση ή υποτροπίασαν εντός 24 μηνών από τη θεραπεία με το εν λόγω σχήμα. 5. Ασθενείς των οποίων ο στόχος της θεραπείας είναι η αφαίρεση του όγκου πριν από τη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. 6. Ασθενείς που έχουν λάβει μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. 7. Οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (AIHA) ή αυτοάνοση θρομβοπενία (ITP). 8. Ιστορικό προγενέστερης κακοήθειας, εκτός από: κακοήθειες που αντιμετωπίζονται με θεραπευτική πρόθεση και χωρίς την ύπαρξη ενεργής νόσου για χρονικό διάστημα ≥ 3 χρόνων πριν από την τυχαιοποίηση, επαρκώς θεραπευθέν βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος ή προκαρκινωματώδης μελάνωση χωρίς ένδειξη νόσου, επαρκώς θεραπευθέν in situ καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας χωρίς ένδειξη νόσου. 9. Ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή ενδοκρανιακής αιμορραγίας εντός 6 μηνών πριν την τυχαιοποίηση. 10. Απαιτείται αντιπηκτική αγωγή με βαρφαρίνη ή θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5 ή CYP2D6. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival |
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 4 years after the last patient is randomized |
Τέσσερα (4) χρόνια μετά την τυχαιοποίηση του τελευταίου ασθενή |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1/ Number of participants with adverse events 2/ Overall response rate 3/ Overall survival 4/ Rate of minimal residual disease (MRD)-negative remissions 5/ Number of participants with improvement in hematologic values 6/ Number of participants with improvement in disease-related symptoms 7/ Number of participants with improvement in patient reported outcome scores 8/ Plasma concentrations of ibrutinib 9/ Plasma concentrations of bendamustine 10/ Plasma concentrations of rituximab 11/ Number of participants with biomarkers related to B-cell receptors |
1. Να αξιολογηθεί η ασφάλεια του ibrutinib σε συνδυασμό με BR 2. Να αξιολογηθεί το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 3. Να αξιολογηθεί η συνολική επιβίωση 4. Να εκτιμηθεί το ποσοστό υφέσεων χωρίς ελάχιστη υπολειμματική νόσο [(MRD) αρνητικές υφέσεις] 5. Να αξιολογηθεί η βελτίωση σε αιματολογικές παραμέτρους 6. Να αξιολογηθεί η βελτίωση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη νόσο 7. Να αξιολογηθούν τα αναφερόμενα από τον ασθενή συμπτώματα, η λειτουργική κατάσταση, και η ευεξία, 8. Να αξιολογηθούν τα επίπεδα συγκέντρωσης ibrutinib στο πλάσμα 9. Να αξιολογηθούν τα επίπεδα συγκέντρωσης bendamustin στο πλάσμα 10. Να αξιολογηθούν τα επίπεδα συγκέντρωσης ριτουξάμπης στο πλάσμα 11. Να αξιολογηθεί ο αριθμός συμμετεχόντων με βιοδείκτες σχετιζόμενους με τους υποδοχείς Β-λεμφοκυττάρων |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1/ Up to 30 days following the last dose of study drug 2/ Up to disease progression 3/ Up to 4 years after the last patient is randomized 4-7/ Up to disease progression 8-9/ Up to Day 2, Cycle 6 10/ Up to Day 1, Cycle 12 11/ End-of-treatment visit (up to Day 450) |
1/ 30 ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης 2/ Μέχρι την εμφάνιση προόδου νόσου 3/ Τέσσερα (4) χρόνια μετά την τυχαιοποίηση του τελευταίου ασθενή 4-7/ Μέχρι την εμφάνιση προόδου νόσου 8-9/ Μέχρι την Ημέρα 2 του κύκλου 6 10/ Μέχρι την Ημέρα 1 του κύκλου 12 11/ Μέχρι την ολοκλήρωση της θεραπείας (έως και την ημέρα 450) |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarker analysis |
Ανάλυση Βιοδεικτών |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 64 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Colombia |
Czech Republic |
France |
Germany |
Greece |
Israel |
Korea, Republic of |
Mexico |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Study end is defined as when either 80% of the subjects have died or 4 years after the last subject is randomized into the study, whichever occurs first. |
Το τέλος της μελέτης ορίζεται ως το χρονικό σημείο που το 80% των ασθενών έχει αποβιώσει ή 4 χρόνια μετά την τυχαιοποίηση του τελευταίου ασθενή, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |