E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed or refractory Mantle Cell Lymphoma |
linfoma de células del manto en recaída o refractario |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Relapsed or refractory Mantle Cell Lymphoma |
Linfoma de células del manto en recaída o refractario |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10026801 |
E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma refractory |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate whether treatment with ibrutinib compared with temsirolimus will result in prolongation of PFS, as determined by blinded independent central review, in subjects with relapsed or refractory MCL who have received at least 1 prior rituximab-containing chemotherapy regimen. |
El objetivo principal del estudio es evaluar si el tratamiento con ibrutinib, comparado con el de temsirolimus, prolongará la SLP de los pacientes con LCM en recaída o refractario que han recibido al menos un régimen de quimioterapia previo con rituximab. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are: -To evaluate the overall response rate (CR + PR) -To evaluate overall survival -To evaluate the 1-year survival rate -To evaluate duration of response -To evaluate time-to-next treatment (TTNT) -To evaluate the safety of ibrutinib and temsirolimus -To characterize the pharmacokinetics of ibrutinib -To evaluate patient-reported outcomes (PRO) utilizing the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym) and EuroQol (EQ-5D) -To evaluate medical resource utilization (MRU) information -To identify biomarkers that alter B-cell receptor (BCR) signaling or activate alternative signaling pathways and to explore their association with response to ibrutinib -To explore the potential relationships between ibrutinib metrics of exposure with relevant clinical or biomarker information. |
Los objetivos secundarios son: - Evaluar la tasa de respuesta global (RC + RP) - Evaluar la supervivencia global. - Evaluar la tasa de supervivencia al año. - Evaluar la duración de la respuesta. - Evaluar el tiempo hasta el siguiente tratamiento (TST). - Evaluar la seguridad de ibrutinib y temsirolimus. - Caracterizar la farmacocinética de ibrutinib. - Evaluar los resultados comunicados por los pacientes (PRO) mediante la Valoración funcional del tratamiento del cáncer-Linfoma (FACT-Lym) y el EuroQol (EQ-5D). - Evaluar la información sobre utilización de recursos médicos (URM). - Identificar biomarcadores que alteren la transmisión de señales del receptor de linfocitos B (RLB) o activen vías de señalización alternativas y explorar su relación con la respuesta o la resistencia a ibrutinib. - Explorar las posibles relaciones entre las medidas de la exposición a ibrutinib y la información clínica o de biomarcadores relevante. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Confirmed diagnosis of mantle cell lymphoma (MCL) - Received at least 1 prior rituximab-containing chemotherapy regimen (separate lines of therapy are defined as single or combination therapies that are either separated by disease progression or by a > 6 month treatment-free interval) - Documented relapse or disease progression following the last anti-MCL treatment - At least 1 measurable site of disease according to Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma - Eastern Cooperative Oncology Group performance status grade 0 or 1 - Protocol-defined hematology and biochemical laboratory values |
- Edad igual o superior a 18 años - Diagnóstico de LCM revisado y aprobado por el laboratorio de patología central antes de la aleatorización. - Haber recibido al menos un régimen previo de quimioterapia con rituximab. Se entienden por líneas de tratamiento separadas los tratamientos en monoterapia o combinados separados por progresión de la enfermedad o por un intervalo sin tratamiento >6 meses. - Recaída o progresión documentada de la enfermedad después del último tratamiento del LCM. - Al menos 1 sitio medible de enfermedad según los Criterios de respuesta del linfoma maligno revisados. - Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ó 1. - Los valores hematológicos y bioquímicos deberán estar dentro de los límites definidos por protocolo en los 7 días previos a la aleatorización. - Las mujeres en edad fértil y los varones sexualmente activos deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante y después del estudio (3 meses en ambos sexos). Los varones deberán comprometerse a no donar semen durante el estudio ni en los tres meses siguientes a la toma de la última dosis del fármaco del estudio. - Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero u orina en la selección. - Los pacientes (o sus representantes legales) deberán firmar un documento de consentimiento informado que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que exige y que están dispuestos a participar en él. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior nitrosoureas within 6 weeks, chemotherapy within 3 weeks, therapeutic anticancer antibodies within 4 weeks, radio- or toxin-immunoconjugates within 10 weeks, radiation therapy or other investigational agents within 3 weeks, or major surgery within 4 weeks of randomization - Prior treatment with temsirolimus, other mTOR inhibitors, ibrutinib, or other Bruton?s tyrosine kinase (BTK) inhibitors - Known central nervous system lymphoma - Received an allogeneic or autologous hematopoietic stem cell transplant <=6 months from the date of randomization and on immunosuppressive therapy or have evidence of active graft versus host disease - Diagnosed or treated for malignancy other than MCL, except: malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for >=3 years before randomization, adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease, adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease - History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to randomization - Requires anticoagulation with warfarin - Requires treatment with strong CYP3A4/5 or CYP2D6 inhibitors - Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of Screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification - Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active hepatitis C virus (HCV) or active hepatitis B virus (HBV) infection or any uncontrolled active systemic infection requiring intravenous antibiotics - Woman who is pregnant or breast-feeding - Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator?s opinion, could compromise the subject?s safety, interfere with the absorption or metabolism of ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk |
- Haber recibido nitrosoureas en las 6 semanas previas, quimioterapia en las 3 semanas previas, anticuerpos terapéuticos contra el cáncer en las 4 semanas previas, inmunoconjugados con productos radiactivos o toxinas en las 10 semanas previas, radioterapia u otros fármacos en investigación en las 3 semanas previas o haber sufrido una intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización. - Tratamiento previo con temsirolimus, otros inhibidores de la mTOR, ibrutinib u otros inhibidores de la BTK. - Linfoma del sistema nervioso central (SNC) conocido. - Haber recibido un TCM hematopoyético alogénico o autólogo ?6 meses desde la fecha de aleatorización y estar en tratamiento inmunodepresor o tener signos de enfermedad injerto contra huésped activa. - Haber sido diagnosticado o tratado por neoplasias malignas distintas del LCM, excepto: a. Neoplasia maligna tratada con fines curativos y sin enfermedad activa conocida durante ?3 años antes de la aleatorización. b. Cáncer de piel distinto de melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin indicios de enfermedad. c. Carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente sin indicios de enfermedad. - Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la aleatorización. - Precisa anticoagulación con warfarina. - Precisa tratamiento con inhibidores potentes de la CYP3A4/5 o la CYP2D6. - Enfermedad cardiovascular de importancia clínica como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección, o cualquier cardiopatía de clase 3 (moderada) o 4 (grave) según la clasificación funcional de la New York Heart Association. - Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o B (VHB), o cualquier infección sistémica activa no controlada que precise antibióticos IV. - Es una mujer embarazada o lactante. - Cualquier enfermedad, proceso médico o disfunción orgánica amenazante para la vida que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir en la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o suponer un riesgo excesivo para los resultados del estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression free survival |
Supervivencia Libre de Progresión |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
clinical cutoff (defined by 178 patients with progression free survival events; up to 3 years after the last patient is randomized) |
El punto de corte clínico(se define como el momento en el que se hayan observado alrededor de 178 episodios de SLP; hasta 3 años después de la aleatorización del último sujeto) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall response rate - Overall survival - 1-year survival rate - Duration of response - Time-to-next treatment - Number of participants with adverse events - Mean plasma concentrations of ibrutinib - Maximum observed plasma concentration of ibrutinib - Minimum observed plasma concentration of ibrutinib - Area under the plasma concentration-time curve from time 0 to 24 hours of ibrutinib - Mean change from baseline in Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym) scale score - Mean change from baseline in EuroQol (EQ-5D-5L) index score - Mean change from baseline in medical resource utilization - Mean change from baseline in biomarkers that alter B-cell receptor (BCR) signaling or activate alternative signaling pathways - Mean change from baseline in identified resistance biomarkers from bone marrow |
- Evaluar la tasa de respuesta global - Evaluar la supervivencia global - Evaluar la tasa de supervivencia al año - Evaluar la duración de la respuesta - Evaluar el tiempo hasta el siguiente tratamiento (TST). - Numero de participantes con efectos adversos. - Concentracion plasmatica de Ibrutinib. - Concentracion plasmatica de Ibrutinib máxima observada. - Concentracion plasmatica de Ibrutinib mínima observada. - Caracterizar la farmacocinética de ibrutinib - Evaluar los resultados comunicados por los pacientes (PRO) mediante la Valoración funcional del tratamiento del cáncer-Linfoma (FACT-Lym) y el EuroQol (EQ-5D) - Evaluar la información sobre utilización de recursos médicos. - Identificar biomarcadores que alteren la transmisión de señales del receptor de linfocitos B (RLB) o activen vías de señalización alternativas y explorar su relación con la respuesta o la resistencia a ibrutinib |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- up to 3 years after the last patient is randomized - up to 3 years after the last patient is randomized - Month 12 - up to 3 years after the last patient is randomized - up to 3 years after the last patient is randomized - up to 30 days after the last dose of study medication - Cycles 1-3: predose on Day 1; postdose at 1, 2, and 4 hours - Cycles 1-3: predose on Day 1; postdose at 1, 2, and 4 hours - Cycles 1-3: predose on Day 1; postdose at 1, 2, and 4 hours - Cycles 1-3: predose on Day 1; postdose at 1, 2, and 4 hours - up to 3 years after the last patient is randomized - up to 3 years after the last patient is randomized - up to 30 days from last dose of study medication - up to 30 days from last dose of study medication - up to 30 days from last dose of study medication |
-Hasta 3 años después de la aleatorización del último paciente. -Hasta 3 años después de la aleatorización del último paciente. -Mes 12-Hasta 3 años después de la aleatorización del último paciente-Hasta 3 años después de la aleatorización del último paciente-Hasta 30 días despues de la última dosis del fármaco en estudio-Ciclos 1-3:predosis el Dia 1;post-dosis a la 1,2 y 4 h- Ciclos 1-3:predosis el Dia 1;postdosis a la 1, 2 y 4 h-Ciclos 1-3:predosis el Dia 1;postdosis a la 1, 2 y 4 h- Ciclos 1-3:predosis el Dia 1;postdosis a la 1, 2 y 4 h- Hasta 3 años después de la aleatorización del último paciente-Hasta 3 años después de la aleatorización del último paciente-Hasta 30 días despues de la última dosis del fármaco en estudio-Hasta 30 días despues de la última dosis del fármaco en estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarker analysis |
Análisis de Biomarcadores |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 77 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Chile |
Colombia |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Ireland |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Thailand |
Ukraine |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Study end is considered to be completed when 80% of the randomized subjects have died, or 3 years after the last subject is randomized, or the Sponsor terminates the study, whichever comes first. |
El final del estudio tendrá lugar cuando el 80% de los sujetos aleatorizados hayan fallecido, 3 años después de la aleatorización del último sujeto o cuando el promotor dé por terminado el estudio, lo que antes ocurra |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |