| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia patients relapsed or refractory after fludarabine containing regimens |
| Leucemia linfatica cronica in pazienti ricaduti o refrattari a regimi terapeutici contenenti fludarabina |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lymphocytic Leukemia patients relapsed or refractory after fludarabine containing regimens |
| Leucemia linfatica cronica in pazienti ricaduti o refrattari alla fludarabina |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008956 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphatic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and the efficacy of Ofatumumab and Lenalidomide combination in patients with relapsed/refractory CLL |
| Valutare efficacia e sicurezza dell’associazione farmacologica (lenalidomide-ofatumumab)in pazienti con LLC ricaduti o refrattari a trattamento con fludarabina, in termini di percentuale di risposta complessiva rilevata dopo 6 mesi dall’inizio del trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate quality of responses and biological assessments, Adverse Events |
| Valutare la qualità delle risposte e gli effetti del trattamento su aspetti biologici, gli eventi avversi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| · B-cell CLL diagnosis by 2008 revised NCI criteria · Advanced stage or progressive CLL according to the 2008 revised NCI. criteria · Age > or = 18 years or 75 years · Patients relapsed or refractory after at least one Fludarabine containing regimen. · ECOG performance status of <o =2 at study entry · Disease-free of prior malignancies other than CLL for ³ 5 years, with the exception of currently treated basal cell, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma “in situ” of the cervix or breast · Able to take low dose acetylsalicylic acid · Able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements · Adequate contraception (as described in the Risk Management Plan for Lenalidomide) · All patients must be able to understand and voluntarily sign the informed consent form · Absolute neutrophil count >o = 1.000/μL, not disease related · Platelet count > 50000/μL, not disease related · Calculated creatinine clearance > 60 mL/min and creatinine < 1.5 mg/dL · Total bilirubin <o= 2 mg/dL ( or > 2 mg/dl if Gilbert’s Sindrome). · ALT and AST < 3x upper normal limit. · Female patients of Child-Bearing Potential (FCBP) must have 2 negative medically supervised pregnancy tests prior to starting the drug. They must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study (see appendix I), and after the end of the study therapy. They must adopt two reliable methods of contraception and avoid becoming pregnant for at least 28 days after the discontinuation of the study drug. · Male patients must agree to use latex condoms during sexual contacts with female of child-bearing potential even if they have had a vasectomy, throughout study drug therapy, during any drug interruption and after cessation of study therapy. They must agree not to donate blood or semen for up to 28 days after study drug discontinuation. |
| · Diagnosi di LLC secondo i criteri NCI del 2008. · LLC in stadio avanzato e in progressione secondo i criteri NCI del 2008. · Età > o = 18 anni o 75 anni. · Pazienti ricaduti o refrattari dopo almeno un trattamento comprendente fludarabina. · Performance Status secondo ECOG minore o = 2 all’inizio dello studio. · Assenza da almeno 5 anni di altra patologia neoplastica diversa dalla LLC, fatta eccezione per il basalioma o carcinoma squamoso della cute in trattamento o il carcinoma “in situ” della cervice o della mammella. · Assenza di controindicazioni all’uso di basse dosi di acido acetilsalicilico. · Capacità di attenersi ai tempi previsti per le visite dello studio e di tutte le procedure previste dal protocollo. · Contraccezione adeguate (come descritta nel piano di gestione dei rischi per assunzione di Lenalidomide) · Capacità di comprendere e firmare in modo consapevole il modulo del consenso informato. · Conta assoluta dei neutrofili > o =1.000/ml, non correlato alla patologia. · Piastrine >o =50.000 , non in relazione alla patologia · Clearance della creatinina > 60mL/min e creatinina < 1,5 mg/dl. · Bilirubina totale <o = 2 mg/dl (o > 2 mg/dl in caso di presenza di sindrome di Gilbert) · ALT e AST < 3 volte il limite superiore della norma Le pazienti donne in età fertile devono avere 2 test di gravidanza negativi prima di assumere il farmaco Lenalidomide; devono inoltre essere d’accordo di eseguire test di gravidanza durante il corso dello studio e dopo aver terminato di assumere il farmaco in studio. Per quanto riguarda il metodo contraccettivo, dovranno adottare 2 metodi efficaci e non iniziare una gravidanza per almeno 28 giorni dopo la sospensione del’assunzione del farmaco in studio · I pazienti maschi devono utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali con donne in età fertile anche se fossero stati sottoposti a vasectomia, per tutta la durata dello studio, durante ogni interruzione del farmaco e dopo aver interrotto l’assunzione del farmaco in studio. Non dovranno donare sangue o sperma per almeno 28 giorni dall’interruzione dell’assunzione del farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| · Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from signing the informed consent form · History of tuberculosis within the last five years or recent exposure to tuberculosis equal to or less than 6 months · History of renal failure requiring dialysis · Bulky CLL · Known presence of alcohol and/or drug abuse · History of thrombosis, thromboembolism within one year · Heart failure, arrhythmia · grade 2 neuropathy · Uncontrolled hyperthyroidism or hypothyroidism · Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or thrombocytemia · Calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault) <60mL/min · Electrolyte abnormalities according to the Cairo Bishop definition of laboratory TLS. Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in an Ofatumumab study: · Subjects who have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, liver metastases or stable chronic liver disease per investigator assessment) · Treatment with any known non-marketed drug substance or experimental therapy within 5 terminal half lives or 4 weeks prior to enrollment, whichever is longer, or currently participating in any other interventional clinical study · Prior treatment with anti-CD20 monoclonal antibody or alemtuzumab within 3 months prior to start of therapy. · Chronic or current infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment such as, but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection with bronchiectasis, tuberculosis and active Hepatitis C. · History of significant cerebrovascular disease in the past 6 months or ongoing event with active symptoms or sequelae · Known HIV positive · Clinically significant cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within six months prior to start of treatment, congestive heart failure (NYHA III-IV), and arrhythmia unless controlled by therapy, with the exception of extra systoles or minor conduction abnormalities. · Significant concurrent, uncontrolled medical condition including, but not limited to, renal, hepatic, gastrointestinal, endocrine, pulmonary, neurological, cerebral or psychiatric disease which in the opinion of the investigator may represent a risk for the patient. · Positive serology for Hepatitis B (HB) defined as a positive test for HBsAg. In addition, if negative for HBsAg but HBcAb positive (regardless of HBsAb status), a HBV DNA test will be performed and if positive the subject will be excluded. · Positive serology for hepatitis C (HCV) defined as a positive test for HCAb, in which case reflexively perform a HC RIBA immunoblot assay on the same sample to confirm the result · CLL patients affected by Richter’s Syndrome. |
| · Qualsiasi condizione medica grave, alterazione di dati di laboratorio o patologia psichiatrica che impedisca al soggetto di firmare il consenso informato. · Storia di tubercolosi durante i cinque anni precedenti o esposizione recente (< a 6 mesi) alla tubercolosi. · Presenza di insufficienza renale che richieda la dialisi. · LLC “Bulky”. · Abuso noto di alcool e/o droghe. · Storia di trombosi o tromboembolismo nell’anno precedente lo studio. · Neuropatia di grado >o = 2. · Ipertiroidismo o ipotiroidismo non controllato da trattamento farmacologico. · Anemia emolitica autoimmune o trombocitemia autoimmuni non controllate da trattamento farmacologico. · Clereance della creatinina (calcolata secondo Cockroft-Gault) < 60mL/min. · Anomalie elettrolitiche secondo la definizione di Cairo Bishop. Non devono inoltre essere arruolati pazienti che presentano una o più delle seguenti condizioni: · Soggetti con malattia epatica o biliare attiva (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcolosi biliare asintomatica, localizzazioni epatiche secondarie, malattia epatica cronica non scompensata secondo il giudizio dello sperimentatore). · Trattamento con qualsiasi farmaco non presente in commercio o terapia sperimentale entro il periodo corrispondente a 5 volte l’emivita del farmaco o 4 settimane prima dell’arruolamento o concomitante arruolamento ad altro trial clinico sperimentale. · Precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-CD20 o alemtuzumab nei tre mesi precedenti l’inizio della terapia. · Malattia infettiva cronica o ricorrente che richieda l’uso di antibiotici sistemici, antifungini o antivirali, come per esempio, ma non solo, infezione renale cronica, infezione polmonare cronica con bronchiectasie, tubercolosi ed epatite virale da virus C in fase attiva. · Storia di malattia cerebrovascolare significativa nei 6 mesi precedenti o in corso con sintomi attivi o esiti. · Positività nota al virus HIV · Malattia cardiaca clinicamente significativa inclusa angina instabile, infarto miocardico acuto nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV) e aritmia non controllata dalla terapia, ad eccezione di extra sistoli o difetti di conduzione minori. · Patologie significative concomitanti e non controllate dal trattamento medico, come per esempio, ma non solo, patologie renali, epatiche, gastrointestinali, endocrine, polmonari, neurologiche, cerebrali o psichiatriche che possano a giudizio dello sperimentatore rappresentare una condizione di rischio per il paziente. · Sierologia positiva per il virus dell’epatite B (HBV) definita come test positivo per HBsAg. Inoltre, se il test è negativo per HBsAg ma positivo per HBcAb (indipendentemente dalla presenza o assenza di HBsAb), andrà eseguito il test per HBV DNA. In caso di positività il paziente sarà escluso. · Sierologia positiva per epatite C (HCV) ovvero riscontro di positività per HCV Ab; in ogni caso, per confermare il risultato, verrà eseguito un test – immunoblot HCV RIBA- sullo stesso campione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR, AE and SAE in terms of frequency and severity |
| ORR valutazione AE e SAE in termini di frequenza e severità |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| · CRR according to NCI guidelines · PFS ·Time to a next CLL treatment (TTNT) ·Effect of LENOFA on biological features of CLL-cells from treated patients |
| · CRR in accordo con le linee guida NCI · tempo che intercorre tra due trattamenti CLL (TTNT) · PFS · effetti di LENOFA sulle caratteristiche biologiche delle cellule tumorali dei pazienti CLL |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| · CRR according at six months · PFS max at 24 months ·Time to a next CLL treatment (TTNT) ·Effect of LENOFA on biological features of CLL-cells from treated patients, max at six months |
| CRR a 6 mesi dall'assunzione dell'associazione LENOFA, · tempo che intercorre tra due trattamenti CLL (TTNT); · PFS ad un massimo di 24 mesi · effetti di LENOFA sulle caratteristiche biologiche delle cellule tumorali dei pazienti CLL, al massimo a 6 mesi dall'assunzione di LENOFA |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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