| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatitis C Virus (HCV) infection (all genotypes) in patients who have been placed on a wait list for liver transplantation from a deceased doner for hepatocellular carcinoma (HCC). |
| Infección por el Virus de la Hepatitis C (VHC) (todos los genotipos) en pacientes en lista de espera de transplante hepático por carcinoma hepatocelular (CHC) de donante fallecido |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hepatitis C in patients waiting for a liver transplant. |
| Hepatitis C en pacientes a la espera de transplante de hígado. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10021881 |
| E.1.2 | Term | Infections and infestations |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019744 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to determine if the administration of a combination of GS-7977 and ribavirin to HCV-infected subjects with hepatocellular carcinoma (HCC) meeting the MILAN criteria prior to undergoing liver transplantation for up to 24 weeks can prevent post-transplant reinfection
as determined by a sustained post-transplant virological response (HCV RNA <LLoQ) at 12 weeks post-transplant. |
| El objetivo principal de este ensayo es determinar si la administración de una combinación de GS-7977 y ribavirina, hasta un máximo de 24 semanas, en pacientes infectados por el VHC con carcinoma hepatocelular (CHC) que cumplen los criterios de MILÁN antes de someterse a trasplante de hígado puede prevenir la reinfección postrasplante, determinada mediante una respuesta virológica sostenida postrasplante (ARN del VHC < LIC) a las 12 semanas posteriores al trasplante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To determine if the administration of a combination of GS-7977 and ribavirin to HCV-infected Subjects with HCC prior to undergoing liver transplantation can elicit a sustained viral response (SVR12).
? To evaluate the safety and tolerability of a combination of GS-7977 and ribavirin in HCV-infected subjects prior to undergoing liver transplantation.
? To evaluate the HCV RNA viral kinetics during the treatment phase and following liver transplant and correlate results with the duration of study treatment prior to liver transplant (LT).
? To explore the presence or absence of HCV RNA in the liver explants and correlate with plasma HCV RNA viral kinetics during therapy.
? To explore the dynamics of non-tumor MELD score during the study.
? To determine concentrations of GS-7977 and metabolites in the liver explants. |
? Determinar si la administración de una combinación de GS-7977 y ribavirina en pacientes infectados por el VHC con CHC que cumplen los criterios de MILÁN antes de someterse a trasplante de hígado puede suscitar una respuesta virológica sostenida (RVS12).
? Evaluar la seguridad y tolerabilidad de una combinación de GS-7977 y ribavirina en pacientes infectados por el VHC antes de someterse a trasplante de hígado.
? Evaluar la cinética viral del ARN del VHC durante la fase de tratamiento y después del trasplante de hígado y relacionar los resultados con la duración del tratamiento del estudio previo al trasplante de hígado (TH).
? Investigar la presencia o ausencia de ARN del VHC en los explantes de hígado y relacionarla con la cinética viral del ARN del VHC en plasma durante el tratamiento,
? Investigar la dinámica de la puntuación MELD no ponderada por tumor durante el estudio.
? Determinar las concentraciones de GS-7977 y de sus metabolitos en los explantes de hígado. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Re-treatment Substudy
Subjects who experience post-treatment virologic relapse during the Pre-transplant Treatment Phase may, at the Investigator?s discretion, start a new course of GS-7977/RBV therapy in the Re-treatment Substudy for up to an additional 24 weeks of treatment or until transplantation, whichever occurs first.
Explant Liver Substudy
Upon explicit consent, tissue from the explanted liver from the transplant procedure will be collected in subjects at the time of transplant. Multiple tissue samples will be collected and analyzed for intrahepatic HCV RNA, possible viral sequencing, immunohistochemistry staining, intrahepatic GS-7977 and metabolite concentrations, and key additional tissue biomarkers associated with fibrosis and fibrogenesis. |
Subestudio de retratamiento
Los pacientes con recidiva virológica posterior al tratamiento durante la Fase de tratamiento pretrasplante podrán, a criterio del investigador, empezar un nuevo tratamiento con GS-7977/RBV en el Subestudio de retratamiento hasta un máximo de 24 semanas adicionales de tratamiento o hasta que se efectúe el trasplante, lo que ocurra primero.
Subestudio de explante de tejido hepático
Una vez que se cuente con el consentimiento expreso, se obtendrá tejido del explante hepático durante el procedimiento de trasplante (cuando sea posible). Se obtendrán múltiples muestras de tejido y se analizará el ARN del VHC intrahepático, una posible secuenciación viral, tinción inmunohistoquímica, concentraciones intrahepáticas de GS-7977 y sus metabolitos (si es posible) y biomarcadores tisulares clave adicionales asociados a fibrosis y fibrogénesis |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide written informed consent
2. Males or females, age > 18 years old
3. Confirmation of chronic HCV infection
4. HCV RNA > 104 IU/mL at Screening
5. Patients meeting the MILAN criteria undergoing liver transplant for HCC secondary to HCV with a MELD of <22 and a HCC weighted MELD of ?22.
6. Child-Pugh Score (CPT) ? 7
7. Planned management of the subject to meet UNOS criteria, with imaging studies made available for review if required
8. A body mass index (BMI) of ?18 kg/m2.
9. Screening ECG without significant clinical abnormalities with a QTc ? 500 ms with no personal or family history of Torsades de pointes
11. Subject has not been treated with any investigational drug or device within 30 days of the Screening visit |
1. Desea y es capaz de otorgar el consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer, de edad > 18 años.
3. Confirmación de infección crónica por VHC
4. ARN del VHC > 104 UI/ml en la Selección
5. Pacientes que cumplen los criterios de MILÁN sometidos a trasplante de hígado por CHC secundario a VHC con puntuación MELD <22 y CHC con puntuación MELD ponderada ?22.
6. Puntuación Child-Pugh (CPT) ? 7
7. El manejo previsto del paciente está orientado a cumplir los criterios UNOS, con estudios de imagen disponibles para ser evaluados en caso necesario.
8. Índice de masa corporal (IMC) ?18 kg/m2.
9. ECG de la Selección sin anomalías clínicamente significativas, con un QTc ? 500 ms sin antecedentes personales o familiares de Torsades de pointes
11. El paciente no ha sido tratado con ningún fármaco o dispositivo en fase de investigación en los 30 días previos a la visita de Selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to a direct-acting antiviral targeting the HCV NS5b polymerase
2. Any transplant patient who has agreed to a liver transplant from a live donor
3. Subjects requiring planned induction therapy with biologics post-transplantation or with a post-transplantation immunosuppressive regimen
4. Current, uncontrolled ascites, variceal hemorrhage, hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome and hepatopulmonary syndrome, among other signs of decompensated cirrhosis
5. Recent (within 4 weeks of screening) episode of infection requiring systemic antibiotics
6. Pregnant or nursing female or male with pregnant female partner
7. Chronic liver disease of a non-HCV etiology
8. Infection with hepatitis B virus (HBV) or human immunodeficiency virus (HIV)
9. Contraindications to RBV therapy
10. History of malignancy diagnosed or treated within 5 years
11. History of clinically significant hemoglobinopathy
12. Chronic use of systemically administered immunosuppressive agents
13. History of previous solid organ transplantation
14. Evidence of renal impairment |
1. Exposición previa a un antiviral de acción directa cuya diana sea la polimerasa NS5b del VHC
2. Cualquier paciente candidato a trasplante que haya aceptado recibir un trasplante de un donante vivo.
3. Pacientes que requieran, en las 12 primeras semanas posteriores al trasplante
4. Presencia de ascitis no controlada, hemorragia por varices, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal y síndrome hepatopulmonar, entre otros signos de cirrosis descompensada.
5. Episodio reciente (en las 4 semanas previas a la Selección) de infección que haya requerido antibióticos sistémicos.
6. Mujer embarazada o en periodo de lactancia, u hombre con pareja embarazada
7. Enfermedad hepática crónica de etiología no-VHC
8. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
9. Contraindicaciones a la terapia con RBV
10. Antecedentes de proceso maligno diagnosticado o tratado en los 5 años anteriores.
11. Antecedentes de hemoglobinopatía clínicamente significativa (p. ej. enfermedad de células falciformes, talasemia)
12. Uso crónico de agentes inmunosupresores de administración sistémica
13. Antecedentes de trasplante previo de órgano sólido
14. Evidencia de insuficiencia renal |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint for subjects who receive 12 to 24 weeks of treatment during the Pre-transplant Treatment Phase and have HCV RNA < LLoQ at the last measurement prior to transplant will be the proportion of subjects with post-transplant virologic response (pTVR, defined as HCV RNA < LLoQ at Week 12 after transplant).
The primary pre-transplant safety endpoint will be proportion of subjects discontinued for an adverse event; and the primary post-transplant safety endpoint will be proportion of subjects with graft loss/death. |
La variable principal de eficacia para los pacientes que reciban de 12 a 24 semanas de tratamiento durante la Fase de tratamiento pretrasplante y presenten el ARN del VHC < LIC en la última determinación previa al trasplante, será la proporción de pacientes con respuesta virológica postrasplante (RVpT, definida como ARN del VHC < LIC en la Semana 12 posterior al trasplante).
La variable principal de seguridad pretrasplante será la proporción de pacientes retirados por un acontecimiento adverso y la variable principal de seguridad postratamiento será la proporción de pacientes con pérdida del injerto/muerte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after transplant |
| 12 semanas después del transplante |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Subjects who receive 24 weeks of treatment and complete 12 weeks of off-treatment follow up prior to transplant will be evaluated for sustained virologic response (SVR, defined as HCV RNA < LLoQ 12 weeks after stopping study drug).
The proportion of subjects who meet criteria for virologic failure, and the proportion of subjects with HCV RNA < LLoQ will be summarized over time for the pre-transplant phase. If applicable, HCV RNA absolute values (log10 IU/mL) and change from baseline for the pretransplant period will be summarized. Subjects who receive a liver transplant will be censored at the time of transplant for pre-transplant endpoints.
The proportion of subjects with HCV RNA < LLoQ will be summarized over time for the post-transplant phase. |
Los pacientes que reciban 24 semanas de tratamiento y completen 12 semanas de seguimiento sin tratamiento antes del trasplante serán evaluados en cuanto a la respuesta virológica sostenida (RVS, definida como ARN del VHC < LIC 12 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio).
Para la fase pretrasplante se resumirán, a lo largo del tiempo, la proporción de pacientes que cumplen los criterios de fracaso virológico y la proporción de pacientes con ARN del VHC < LIC.
Para el periodo pretrasplante, si procede, se resumirán los valores absolutos del ARN del VHC (log10 UI/ml) así como los cambios respecto al nivel basal. Los pacientes que reciban un trasplante de hígado serán censurados en el momento del trasplante en relación a las variables pretrasplante.
Para la fase postrasplante, se resumirá la proporción de pacientes con ARN del VHC < LIC a lo largo del tiempo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after stopping drug |
| 12 semanas después de interrumpir el tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| New Zealand |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS at week 48 post transplant. |
| última visita del último paciente en la semana 48 después del transplante |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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