Clinical Trial Results:
An open-label, multi-center, efficacy and safety study of deferasirox in iron overloaded patients with nontransfusion dependent thalassemia (THETIS)
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results.
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Summary
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EudraCT number |
2012-000650-64 |
Trial protocol |
GB IT GR |
Global end of trial date |
17 Jan 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Aug 2019
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First version publication date |
02 Aug 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CICL670E2419
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01709838 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, +41 CICL670E2419, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Study Director, Novartis Pharma, AG, +41 CICL670E2419, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Jan 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Jan 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Assess the efficacy of deferasirox in liver iron removal after Week 52
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Dec 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 68
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Lebanon: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Tunisia: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
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Worldwide total number of subjects |
134
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EEA total number of subjects |
10
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
7
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Adolescents (12-17 years) |
18
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Adults (18-64 years) |
109
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
At least 117 patients were planned to be enrolled; 134 patients were enrolled (68 Chinese and 66 non-Chinese). | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The target population of this study was iron overloaded NTDT patients, at least ten years old. Pediatric patients were required to weigh ≥ 20 kg, to allow dosing of 5 mg/kg with one 125 mg tablet. | ||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Deferasirox | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All patients were treated with 10mg/kg/day deferasirox with dose adjustments after 4 weeks of treatment according to baseline Liver Iron Concentration (LIC). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Deferasirox
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Investigational medicinal product code |
ICL670
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
All patients were treated with 10 mg/kg/day deferasirox (4 weeks). Dose adjustments after 4 weeks of treatment according to baseline LIC to 10 mg/kg/day, 15 mg/kg/day, 20 mg/kg/day. Dose adjustments at Week 24 and approximately every 6 months thereafter according to LIC.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Deferasirox
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Reporting group description |
All patients were treated with 10mg/kg/day deferasirox with dose adjustments after 4 weeks of treatment according to baseline Liver Iron Concentration (LIC). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Deferasirox
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Reporting group description |
All patients were treated with 10mg/kg/day deferasirox with dose adjustments after 4 weeks of treatment according to baseline Liver Iron Concentration (LIC). | ||
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End point title |
Absolute Change in Liver Iron Content (LIC) at 52 weeks from baseline [1] | ||||||||
End point description |
Absolute change in liver iron concentration measured by MRI from baseline after 52 weeks of treatment
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, 52 weeks
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was done, only an exploratory statistical inference was done. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants with baseline LIC>15 achieving LIC<5 mg Fe/g dw | ||||||||
End point description |
The percentage of participants with baseline LIC>15 mg Fe/g dw achieving an LIC <5 mg Fe/g dw during the study
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
5 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time to achieving LIC <5 mg Fe/g dw | ||||||||
End point description |
Time to achieving LIC <5 mg Fe/g dw for participants with baseline LIC>15 mg Fe/g dw during the study
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
5 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time from target LIC of 3 mg Fe/g dw to the first LIC ≥5 mg Fe/g dw in the follow up period | ||||||||
End point description |
Time from the target LIC <3 mg Fe/g dw to the first LIC ≥5 mg Fe/g dw in the follow-up period
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
post-baseline, up to 260 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Absolute Change in health-related outcomes using Medical Outcomes Study Form 36 (SF-36v2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The SF-36 is a self-administered questionnaire for adults (from 18 years of age) and contains 36 items which measure: Physical functioning, Role limitation due to physical health problems, Bodily pain, General health perceptions, Vitality, Social functioning, Role limitations due to emotional problems and General mental health . The higher values indicate a better evaluation of health. Range: 0 to 100 [0 (worst possible health state measured by the questionnaire) to 100 (best possible health state)].
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 52, 104 & 156 Weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Absolute Change in health-related outcomes using the Pediatric Quality of Life questionnaire (PedsQL™) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The PedsQL™ is a modular approach to measuring health-related quality of life (HRQOL) in children and adolescents. The 23-item PedsQL™ Generic Core Scales encompass the essential core domains for pediatric HRQOL measurement: 1) Physical Functioning (8 items), 2) Emotional Functioning (5 items), 3) Social Functioning (5 items), and 4) School Functioning (5 items). The Generic Core Scales are designed to enable comparisons across patient and healthy populations. The higher values indicate a better evaluation of health. Range: 0 to 100 [0 (worst possible health state measured by the questionnaire) to 100 (best possible health state)].
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 52, 104 & 156 Weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Absolute change in LIC from baseline over time | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Absolute change in serum ferritin from baseline over time up to 260 weeks
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208, 232, 260 Weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Serum Ferritin (SF) vs LIC at baseline and EOS (Week 260 + 30 days follow-up) | ||||||||||||
End point description |
Correlation between serum ferritin and LIC is assessed using scatter plots with pearson correlation coefficient and simple linear model Absolute change in liver iron concentration measured by MRI from baseline after 52 weeks of treatment by underlying NTDT syndrome
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, End of Study (EOS): Week 260 + 30 days follow up
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Absolute Change in LIC from baseline after 52 weeks of treatment by underlying Non-transfusion dependent thalassemia (NTDT) syndrome | ||||||||||||||||
End point description |
Absolute change in liver iron concentration measured by MRI from baseline after 52 weeks of treatment by underlying NTDT syndrome. The 4 underlying disease types: Beta-thalassemia intermedia (N =69), HbE beta-thalassemia (N = 24), Alpha-thalassemia intermedia (HbH disease) (N = 40), Other, specify (N = 1)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 52 Weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Absolute Change in Serum Ferritin from baseline after 52 weeks | ||||||||
End point description |
Absolute change in serum ferritin from baseline after 52 weeks of treatment
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 52 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
PK parameters: AUCtau | ||||||||
End point description |
The pharmacokinetic parameter, AUCtau was determined using non-compartmental method(s) for deferasirox and its iron complex. AUC=area under the concentration-time curve during a dosing interval at steady state (amount × time × volume).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 Weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
PK parameters: Cmax | ||||||||
End point description |
The pharmacokinetic parameter, Cmax, was determined using non-compartmental method(s) for deferasirox and its iron complex. Cmax (maximum/peak plasma drug concentration after drug administration)=amount × volume
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 Weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
PK parameters: Tmax | ||||||||
End point description |
The pharmacokinetic parameter, Tmax, may be determined using non-compartmental method(s) for deferasirox and its iron complex. Tmax=time to reach maximum/peak concentration following drug administration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 Weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Plasma pharmacokinetics (PK) deferasirox concentrations | ||||||||||||||
End point description |
Blood samples for PK evaluation were collected for a sub-group of patients. The patient had to have been on treatment without dose adjustment or treatment interruption (for any reason) for at least 4 consecutive days prior to scheduled PK sampling visit. If there was a dosage change or interruption within 4 days of the visit, no PK blood samples was collected, and an appropriate comment had to be made on the PK CRF page.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 Weeks: pre-dose (0hr), 2hr & 4hr post-dose
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events and serious adverse events were collected for the maximum actual duration of treatment exposure and follow up for a participant per the protocol for approximately 63.2 months.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Chinese
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Reporting group description |
This group was comprised of Chinese participants only | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All Patients
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Reporting group description |
This group was comprised of all patients: Chinese and non-Chinese participants | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Non-Chinese
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Reporting group description |
This group was comprised of non-Chinese participants only | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Jun 2013 |
Amendment 1, issued after the inclusion of 35 patients, introduced the following changes: Extended study duration up to five years, as the previous study generated limited long-term data; Secondary objectives were added to assess the efficacy of treatment in patients with very high LIC, and in those who need re-treatment after reaching the target LIC during the study, to reflect the extended study duration; Added interruption of treatment when SF< 300 ng/mL based on safety data from another study, and in accordance with the label recommendation of deferasirox treatment interruption in NTDT patients with iron overload; Dose adjustments based on LIC were modified for clarification and the extended study duration; The analysis of serum transaminases, bilirubin, and alkaline phosphatase were added to the schedule of assessments, per recommended safety monitoring. The schedule of assessments was modified for the extended study duration; Clarifications regarding sample handling, ocular and auditory examination details, and new pregnancy language were included. |
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04 Sep 2014 |
Amendment 2, issued after closure of study recruitment and 134 patients enrolled. Following changes were made in alignment with the approved deferasirox prescribing information: Provided guidance on treating patients with moderate hepatic impairment and immediate discontinuation if Stevens-Johnson syndrome or severe hepatic impairment occurs; Changed the "highly effective" contraception methods to "effective". The former was inadvertently introduced into protocol Amendment 1; Added additional guidance regarding treatment discontinuation of patients with creatinine clearance< 40 mL/min or serum creatinine> 2×ULN, and caution should be used in patients with creatinine clearance between 40 to < 60 mL/min; Added additional guidance regarding the concomitant administration of deferasirox with CYP1A2 substrates. Vitamin C was moved from the prohibited concomitant medication category to drugs that should be administered with caution; Criteria for patient withdrawal, definition of the end of study, the maximum recommended restart dose and visit schedules were clarified; this amendment also clarified the timing of the two analyses of this study. A CSR was written based on the 1-year analysis (report date 12-Jun-2015); this final CSR is based on the final analysis at the end of the study, after 5 years of follow up |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results. | |||
