| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Women with triple negative breast cancer whose tumors are positive for
a defined pattern of gene expression |
| Donne adulte con nuova diagnosi di carcinoma mammario triplo negativo che sono positive alla “signature” dell’espressione genica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Women with triple negative breast cancer |
| Donne adulte con carcinoma mammario triplo negativo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006204 |
| E.1.2 | Term | Breast carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether adding LCL161 to weekly paclitaxel enhances the efficacy of paclitaxel in women with triple negative breast cancer that are positive for the gene expression signature. |
| Valutare se l’associazione di LCL161 alla somministrazione settimanale di paclitaxel aumenti l’efficacia di paclitaxel in donne con carcinoma mammario triplo negativo che sono positive alla “signature” dell’espressione genica |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To characterize the safety and tolerability of the LCL161/paclitaxel
combination compared to weekly paclitaxel alone.
2. To assess other indicators of disease response for the LCL161 +
Paclitaxel combination compared to paclitaxel alone.
3. To evaluate whether combination treatment with LCL161 and paclitaxel is associated with increased apoptosis compared to weekly paclitaxel alone.
4. To evaluate the PK of LCL161 when given in combination with paclitaxel. |
1. Caratterizzare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità dell’associazione di LCL161/paclitaxel in confronto alla somministrazione settimanale di paclitaxel in monoterapia.
2. Valutare altri indicatori della risposta della malattia per l’associazione di LCL161 + paclitaxel in confronto a paclitaxel in monoterapia.
3. Valutare se l’associazione del trattamento con LCL161 e paclitaxel determini un aumento dell’apoptosi in confronto alla somministrazione settimanale di paclitaxel in monoterapia.
4. Valutare la farmacocinetica di LCL161 quando viene somministrato in associazione a paclitaxel. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult female (≥18 years old)
2. Histologically confirmed diagnosis of invasive breast cancer, previously untreated (patients who have been treated for cancer of the contralateral breast can be included if there is at least a 2 year interval from last systemic treatment for breast cancer before randomization for this study). Disease must be negative immunohistochemically for estrogen and progesterone receptors (≤1% of nuclei positive by IHC) and must not have
Her2 overexpression (by Herceptest or validated IHC assay; 0-1+ staining) or in cases of ambiguous Her2 expression (2+ staining), Her2 amplification (by CISH or FISH).
3. Positive for the LCL161 predictive gene expression profile as determined during molecular pre-screening
4. Candidates for mastectomy or breast-conserving surgery
5. Primary tumor of greater than 20 mm and less than 50 mm diameter measured by imaging (American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM stage T2)
6. Regional lymph node AJCC TNM stages N0-N2:
a. N0: No regional lymph node metastases
b. N1: Metastases to movable ipsilateral axillary lymph nodes
c. N2: Metastases in ipsilateral axillary nodes that are fixed or matted, or in clinically apparent ipsilateral internal mammary nodes in the absence of axillary node metastases (Clinically apparent is defined as detected by clinical examination, grossly visible disease pathologically, or imaging studies (excluding lymphoscintigraphy))
7. Absence of distant metastatic disease (AJCC TNM stage M0)
8. ECOG performance status 0-1 (refer to Table 7-2)
9. Adequate bone marrow function defined as WBC ≥3.5 x 109/L, ANC WNL, platelets ≥LLN, and hemoglobin ≥10 g/dL
10. Adequate liver function defined as total serum bilirubin ≤1.5X ULN and serum transaminases ≤2.5X ULN
11. Adequate renal function defined as creatinine ≤1.5X ULN
12. Able and willing to give informed consent and comply with the protocol
13. Written informed consent obtained prior to any Screening/baseline procedures |
1.Pazienti adulte di età >= 18 anni.
2.Pazienti con diagnosi istologica confermata di carcinoma mammario invasivo, precedentemente non trattato (le pazienti che sono state trattate per carcinoma della mammella controlaterale possono essere incluse se tra l’ultimo trattamento sistemico per carcinoma mammario e la randomizzazione nel presente studio è trascorso un intervallo di almeno 2 anni). La malattia deve essere negativa alla valutazione immunoistochimica per i recettori dell’estrogeno e del progesterone (<= 1% dei nuclei positivi mediante IHC) e non deve presentare sovraespressione di Her2 (mediante Herceptest o saggio ICH validato; colorazione 0-1 +) o nei casi di ambiguità dell’espressione Her2 (colorazione 2 +), amplificazione di Her2 (mediante CISH o FISH).
3.Positività del profilo predittivo dell’espressione genica di LCL161 determinato mediante pre-screening molecolare.
4.Pazienti candidate alla mastectomia o alla chirurgia conservativa.
5.Pazienti con tumore primitivo di diametro superiore a 20 mm e inferiore a 50 mm misurato mediante valutazione per immagini (American Joint Committee on Cancer – AJCC – TMN stage T2).
6.Stadio N0-N2 dei linfonodi regionali (AJCC TNM):
a.N0: nessuna metastasi nei linfonodi regionali
b.N1: metastasi ai linfonodi ascellari omolaterali mobili
c.N2: metastasi ai linfonodi ascellari omolaterali fisse tra loro o ad altre strutture o in linfonodi mammari interni omolaterali clinicamente evidenti in assenza di metastasi nei linfonodi ascellari (clinicamente evidenti significa rilevate mediante esame clinico, patologia chiaramente visibile o diagnostica per immagini esclusa la linfoscintigrafia)
7.Assenza di malattia metastatica a distanza (stadio M0 – AJCC TNM).
8.ECOG performance status 0-1 (vedi Tabella 7-2).
9.Funzionalità midollare adeguata, definita dai seguenti valori di laboratorio: globuli bianchi >= 3,5 x 109/L, ANC, WNL, piastrine >= limite inferiore della norma (LLN) ed emoglobina >= 10 g/dL.
10.Funzionalità epatica adeguata, definita dai seguenti valori: bilirubina sierica totale <= 1,5 x ULN e transaminasi sieriche <= 2,5 x ULN.
11.Funzionalità renale adeguata, definita da creatininemia <= 1,5 x ULN.
12.Pazienti che possono e sono disposti a fornire il proprio consenso allo studio e ad aderire alle procedure previste dal protocollo.
13.Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening/basale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Multicentric invasive tumors (defined as additional foci of tumor outside the breast quadrant containing the primary tumor); bilateral or inflammatory breast cancer (bilateral
mammography is required during Screening/baseline); locally recurrent breast cancer
2. Patients currently receiving systemic therapy for any other malignancy, or having received
systemic therapy for a malignancy in the preceding 3 months
3. Any concurrent severe and/or uncontrolled medical conditions that could increase the patient’s risk for toxicity while in the study or that could confound discrimination between
disease- and study treatment-related toxicities
4. Uncontrolled cardiac disease including:
a. History or presence of ventricular tachyarrhythmia
b. Unstable atrial fibrillation (ventricular response ≥100 bpm). Patients with stable atrial
fibrillation are eligible provided they do not meet any of the other cardiac exclusion criteria
c. Clinically significant resting bradycardia (HR ≤50 bpm)
d. Angina pectoris or acute myocardial infarction ≤ 3 months prior to starting study drug
e. Other clinically significant heart disease (e.g., symptomatic congestive heart failure; uncontrolled arrhythmia or hypertension; history of labile hypertension or poor compliance with an antihypertensive regimen)
5. Patients who are currently receiving chronic treatment with corticosteroids at a dose ≥ 10 mg of prednisone (or its glucocorticoid equivalent) per day (inhaled and topical steroids
are allowed), or any other chronic immunosuppressive treatment that cannot be discontinued prior to starting study drug
6. Impaired GI function that may affect the absorption of LCL161
7. Patients who are currently receiving treatment with agents that are metabolized solely through CYP3A4/5 and have a narrow therapeutic index or are strong CYP2C8 inhibitors; or are receiving treatment with agents that carry a risk for QT prolongation and are
CYP3A substrates (refer to Appendix 3). Caution should be used in patients taking other CYP2C8- or CYP3A4/5-interacting agents.
8. Prior hypersensitivity reactions to a taxane or to Cremophor EL (polyoxyethylated castor oil)
9. Pregnant or breast feeding (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by positive β-
HCG laboratory test (> 5 mIU/mL)
10. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception during dosing and for 90 days after study treatment. Highly effective contraception methods include:
Total abstinence or
• Male partner or female sterilization or
• Combination of any two of the following (a+b or a+c, or b+c):
a. Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception
b. Placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS)
c. Barrier methods of contraception: condom for male partner or occlusive cap
(diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/vaginal
suppository |
1.Presenza di tumori multicentrici invasivi (definiti come focolai aggiuntivi del tumore al di fuori del quadrante mammario contenente il tumore primario), carcinoma mammario bilaterale o infiammatorio (è richiesta la mammografia bilaterale durante lo/il screening/basale); carcinoma mammario in recidiva locale.
2.Pazienti in trattamento attuale con terapia sistemica per qualsiasi altra neoplasia o sottoposte a terapia sistemica per una neoplasia nei 3 mesi precedenti.
3.Pazienti con qualsiasi altra condizione clinica concomitante grave e/o non controllata che può aumentare il rischio della paziente di manifestare tossicità durante lo studio o che può non consentire di distinguere tra le tossicità correlate alla malattia e quelle correlate al trattamento in studio.
4.Cardiopatia non controllata comprendente:
a.Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare
b.Presenza di fibrillazione atriale instabile (risposta ventricolare >= 100 batt/min). Le pazienti con fibrillazione atriale stabile sono eleggibili amesso che non presentino uno degli altri criteri di esclusione cardiaci
c.Bradicardia a riposo clinicamente rilevante (frequenza cardiaca <= 50 batt/min)
d.Angina pectoris o infarto miocardico acuto <= 3 mesi prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio
e.Altre cardiopatie clinicamente rilevanti (ad es. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia non controllata, ipertensione non controllata, anamnesi positiva per ipertensione labile o scarsa aderenza al trattamento antiipertensivo).
5.Pazienti in trattamento cronico con corticosteroidi a dosi >= 10 mg di prednisone (o glucocorticoide equivalente) al giorno (i corticosteroidi per inalazione o topici sono consentiti) o con qualsiasi altro trattamento immunosoppressivo cronico che non può essere sospeso prima dell’inizio del trattamento in studio.
6.Compromissione della funzionalità gastrointestinale che può alterare l’assorbimento di LCL161.
7.Pazienti in trattamento cronico con farmaci metabolizzati unicamente attraverso il CYP3A4/5 e che hanno un indice terapeutico stretto oppure sono forti inibitori del CYP2C8 o pazienti in trattamento con farmaci che possono indurre prolungamento del QT e sono substrati del CYP3A (vedi Appendice 3). E’ necessaria cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci che interagiscono con il CYP2C8 o il CYP3A4/5.
8.Pazienti con ipersensibilità a taxano e ai farmaci formulati in Cremophor EL (olio di ricino poliossietilato).
9.Gravidanza o allattamento. La gravidanza viene definita dallo stato successivo al concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test per β-HCG positivo (> 5 mIU/mL).
10.Le donne potenzialmente fertili, definite come ogni donna fisiologicamente in grado di rimanere gravida, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi di efficacia elevata per l’intera durata del trattamento in studio e per 90 giorni dopo la fine della somministrazione del trattamento in studio. Metodi contraccettivi di efficacia elevata comprendono:
•Astinenza completa dai rapporti sessuali
•Sterilizzazione del partner maschile o sterilizzazione femminile
•Utilizzo di un’associazione di due dei metodi seguenti (a + b o a + c o b + c):
a.Impiego di metodi contraccettivi ormonali per via orale, per iniezione o per impianto.
b.Posizionamento di un dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
c.Metodi di barriera: cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale) nella donna o di un preservativo nel maschio, associati a spermicida, schiuma/gel/film/crema/supposte vaginali. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Pathological complete response (pCR) rate in breast after 12 weeks of
therapy in the control and experimental arms |
| Tasso di risposta patologica completa (pCR) nella mammella dopo 12 settimane di terapia nel gruppo di controllo e nel gruppo sperimentale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Frequency of adverse events, serious adverse events and clinical laboratory abnormalities
2.
- pCR rate in breast, regional nodes and axilla
- rates of breast conserving surgery and mastectomy
- clinical response
- disease response using RECIST 1.1 criteria
3. Caspase 3 activation in tumor by IHC
4. PK parameters including but not limited to Cmax, Tmax, and AUC last |
•Incidenza degli eventi avversi e degli eventi avversi seri e delle alterazioni dei valori degli esami di laboratorio.
•Tasso di risposta patologica completa (pCR) nella mammella, nei linfonodi regionali e ascellari.
•Percentuali di chirurgia conservativa e mastectomia.
•Risposta clinica.
•Risposta della malattia utilizzando i criteri RECIST 1.1.
•Attivazione della caspasi 3 nel tumore mediante IHC.
•Parametri farmacocinetici compresi ma non solo Cmax, Tmax e AUClast. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 16 weeks
2. 12 weeks
3. 12 weeks
4. 12 weeks |
1. 16 settimane
2. 12 settimane
3. 12 settimane
4. 12 settimane |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study for each patient will occur approximately 30 days
after the last administration of study medication (LCL161 or paclitaxel), and the study will be completed after the end of study assessment has been performed for the last patient treated. |
| La fine studio per ogni paziente avverrà circa 30 giorni dopo l'ultimo trattamento(LCL161 o paclitaxel), e lo studio sarà completato dopo la valutazione eseguita per l'ultimo paziente trattato. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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