Clinical Trial Results:
A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma
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Summary
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EudraCT number |
2012-000694-23 |
Trial protocol |
GB IE PL ES IT AT BE |
Global end of trial date |
25 Oct 2018
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
08 Nov 2019
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First version publication date |
14 Oct 2016
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PCYC-1112-CA
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01578707 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
provider NLM_DES study id: S0003GEU | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pharmacyclics LLC
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Sponsor organisation address |
999 E Arques Ave, Sunnyvale, United States, 94085
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Public contact |
Medinfo, Pharmacyclics LLC, +1 408-774-0330, info@pcyc.com
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Scientific contact |
Medinfo, Pharmacyclics LLC, +1 408-774-0330, info@pcyc.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Nov 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
25 Oct 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Oct 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of the study was to evaluate whether treatment with ibrutinib as a monotherapy results in a clinically significant improvement in progression free survival (PFS) as compared to treatment with ofatumumab in patients with relapsed or refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL)
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and ICH GCP.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
NCCN and ESMO Guidelines Support the use of ofatumumab in the target patient population. | ||
Actual start date of recruitment |
22 Jun 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 192
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 73
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 16
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Worldwide total number of subjects |
391
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EEA total number of subjects |
170
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
152
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From 65 to 84 years |
235
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85 years and over |
4
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 391 subjects were enrolled in the study from sites located in the US, Europe, and Australia. The first subject consented 22 June 2012. After the primary analysis patients were followed-up for 5 years until 25 October 2018 (LPLV). | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients with previously treated CLL were screened for potential participation by the investigators based on the eligibility criteria. Patients who met the criteria were asked whether they were willing to participate in the study. A total of 391 subjects were randomized. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ofatumumab (Arm A) | ||||||||||||||||||
Arm description |
The ofatumumab (IV) dosage and schedule was 12 doses administered over 24 weeks or until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ofatumumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The ofatumumab (IV) dosage and schedule was 12 doses administered over 24 weeks or until disease progression, unacceptable toxicity.
Week 1: 300 mg initial dose
Week 2 through 8: 2,000 mg (once weekly)
Week 12, 16, 20 and 24: 2,000 mg (every 4 weeks)
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Arm title
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ibrutinib (Arm B) | ||||||||||||||||||
Arm description |
Ibrutinib 420 mg daily administered until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
ibrutinib 420 mg (3 x 140-mg capsules) was administered orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ofatumumab (Arm A)
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Reporting group description |
The ofatumumab (IV) dosage and schedule was 12 doses administered over 24 weeks or until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ibrutinib (Arm B)
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Reporting group description |
Ibrutinib 420 mg daily administered until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ofatumumab (Arm A)
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Reporting group description |
The ofatumumab (IV) dosage and schedule was 12 doses administered over 24 weeks or until disease progression or unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
ibrutinib (Arm B)
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Reporting group description |
Ibrutinib 420 mg daily administered until disease progression or unacceptable toxicity. | ||
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End point title |
mPFS (median Progression Free Survival) | ||||||||||||
End point description |
The primary objective of this study was to evaluate the efficacy of ibrutinib compared to ofatumumab based on progression-free survival (PFS) assessed by the Independent Review Committee (IRC) per International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia Criteria (IWCLL; Hallek et al, 2008) in subjects with relapsed or refractory CLL/SLL. IRC assessment was discontinued after the primary analysis. Therefore, the present data are based on investigator assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Analysis was conducted after observing 298 PFS events. Median follow-up time in the study was 65.4 month.
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Statistical analysis title |
PFS (Progression free survival | ||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab (Arm A) v ibrutinib (Arm B)
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Number of subjects included in analysis |
391
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Kaplan-Meier estimates | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.148
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.113 | ||||||||||||
upper limit |
0.196 | ||||||||||||
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End point title |
mOS (median Overall Survival) | ||||||||||||
End point description |
Crossover from ofatumumab to ibrutinib treatment upon IRC-confirmed disease progression was instituted starting in August 2013 and 133 of 196 subjects (67.9%) randomized to ofatumumab had crossed over to ibrutinib treatment as subsequent therapy impacting on the outcome of this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Analysis was conducted after observing 176 death events. Median follow-up time in the study was 65.4 months.
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Statistical analysis title |
mOS (median Overall Survival) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis confounded by crossover of two thirds of ofatumumab subjects to ibrutinib.
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Comparison groups |
ibrutinib (Arm B) v Ofatumumab (Arm A)
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Number of subjects included in analysis |
391
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1653 | ||||||||||||
Method |
Kaplan-Meier Estimates | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.81
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.602 | ||||||||||||
upper limit |
1.091 | ||||||||||||
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End point title |
ORR (Overall Response Rate) | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the Proportion of subjects who achieved Complete Response (CR), Complete Response with incomplete marrow recovery (CRi), nodule Partial Response (nPR), or Partial Response (PR) per investigator assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Median follow-up time in the study was 65.4 months.
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Statistical analysis title |
ORR (Overall response rate) | ||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab (Arm A) v ibrutinib (Arm B)
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Number of subjects included in analysis |
391
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
PFS2 | ||||||||||||
End point description |
PFS2 was defined as the time from date of randomization to the date of the earliest of the following 3 types of events:
• Progressive disease per investigator response assessment after administration of the first subsequent anti-neoplastic therapy
• Death at any time on study due to any cause
• Initiation of a second subsequent antineoplastic therapy
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Assessment after a median time on study of 65.4 months.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Sustained hemoglobin improvement | |||||||||
End point description |
Sustained hemoglobin improvement was defined as hemoglobin increase >= 20 g/L over baseline continuously for >= 56 days without blood transfusion or growth factors.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Analysis was conducted after observing 298 PFS events. Median follow-up time in the study was 65.4 month.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Sustained platelet improvment | |||||||||
End point description |
Sustained platelet improvement is defined as platelet increase >= 50% over baseline continuously for >= 56 days without blood transfusion or growth factors.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Analysis was conducted after observing 298 PFS events. Median follow-up time in the study was 65.4 month.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From June 2012 through October 2018
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Adverse event reporting additional description |
Note: Exposure to ibrutinib at the final analysis has been about 8 times longer (median 41.0 months) as compared to ofatumumab (median 5.3 months). Adverse event reporting has not been adjusted for exposure.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ofatumumab (Arm A)
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Reporting group description |
An anti-CD20 monoclonal antibody Ofatumumab: The ofatumumab (IV) dosage and schedule was 12 doses administered over 24 weeks or until disease progression, unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ibrutinib (Arm B)
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Reporting group description |
A Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor ibrutinib: ibrutinib 420 mg (3 x 140-mg capsules) was administered orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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28 Sep 2012 |
Updated the following information:
• Secondary and exploratory objectives/endpoints including corresponding changes to statistical analysis section
• Updated response criteria inclusive of the June 2012 clarification to IWCLL 2008 criteria for assessing response with BCR-inhibiting agents, including guidance to assess the clinical improvement in other disease parameters upon observation of lymphocytosis
• Guidelines for concomitant use of CYP inhibiting/inducing drugs, QT prolonging medications, and antiplatelet agents and anticoagulants
• Revised Inclusion criteria #5 to include subjects age ≥ 70 years who have received ≥ 2 prior lines of systemic therapy
• Clarified that 2 separate randomization schemes were to be generated (one for each geographic region [US versus non-US]) |
||
13 Dec 2012 |
• Provided instructions on administration of ibrutinib in case of planned or unplanned surgery
• Allowed allogeneic stem cell transplant within 6 months prior to randomization with no active graft vs. host disease.
• Clarified that pre-treatment FISH should be performed on marrow sample for subjects without lymphocytosis (eg, SLL)
• Included provisionary language for supplying ibrutinib to control arm subjects
• Allowed screening computed tomography (CT) scan from up to 6 weeks prior to randomization |
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08 Aug 2013 |
• Allowed subjects treated with ofatumumab and with documented IRC-confirmed progression to receive therapy with ibrutinib at investigator’s discretion
• Updated guideline for concomitant use local site or hormonal therapy for non-B cell malignancies and growth factors
• Added collection for other malignancies that develop at anytime during study follow-up |
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24 Sep 2013 |
• Changed the overall two-sided significance level for PFS from 0.01 to 0.05 following review with global regulatory authorities. |
||
16 Jan 2014 |
Pharmacyclics amended this protocol to
• allow patients randomized to ofatumumab arm to receive next-line therapy with ibrutinib at investigator's discretion and to remove the requirement of disease progression confirmation by Independent Review Committee (IRC)
• reduce the frequency of CT scans to every 24 weeks after 12 months
• update Summary of Clinical Safety of Ibrutinib (Section 1.3.2.2.) per Investigator's Brochure version 7 |
||
27 Oct 2014 |
Pharmacyclics amended this protocol to
• extend the study duration from 3 to 5 years
• update Summary of Clinical Safety of Ibrutinib (Section 1.3.2.2.) per Investigator's Brochure version 8
• reduce the frequency of CT scans to annually for patients who have been receiving ibrutinib for 36 months, as well as for patients who were randomized to ofatumumab arm
and currently receiving next-line ibrutinib |
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28 Sep 2016 |
Pharmacyclics is amended this protocol to:
• extend the study duration beyond 5 years
• implement updates per revised ibrutinib Investigator’s Brochure and label |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24881631 |
|||
