| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hip prosthesis infected by gram-positive bacteria |
| Infección de prótesis de cadera por gram positivos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hip prosthesis infected by a certain kind of bacteria known as gram-positive bacteria. |
| Infección de prótesis de cadera por ciertas bacterias que se llaman gram positivas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053021 |
| E.1.2 | Term | Gram-positive bacterial infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective is to evaluate the efficacy of oral linezolid-rifampin combination therapy (over 4 or 6 weeks) versus standard of care therapy in the treatment of Gram-positive prosthetic Hip joint infection with one-stage surgical treatment. |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia de la combinación oral linezolid-rifampicina (4 o 6 semanas) versus el tratamiento estándard en el tratamiento de infecciones de prótesis por cadera por grampositivos y con cirugía de un tiempo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to assess the safety of the treatment regimens. |
| El objetivo secundario es evaluar la seguridad de los regímenes de tratamiento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients > or = 18 and = or < 80 years of age, weight > or = 40 kg, BMI < 35, with diagnosis of hip prosthesis infection (present for more than 4 weeks but less than 24 months) requiring one stage surgical procedure at least ONE of the following clinical signs and symptoms:
a. Joint pain
b. Effusion
c. Erythema and warmth at the implant site
d. Limitations of motion of the affected joint
2. Intraoperative microbiological samples: at resection surgery, 5 separately obtained surgical specimens (at least 3)should be sent for culture, and sensitivity. These specimens should be obtained from different locations such as: hip capsule, femoral membrane, acetabular membrane, synovium, and synovial fluid with separate instruments. A minimum of 2 surgical specimens must be positive. If a preoperative puncture has demonstrated the presence of an acceptable pathogen (Gram +), the identification of only one pathogen during the surgery similar to what was identified before is acceptable.
3. Documented presence of Gram positive bacteria as sole causative pathogen.
Note: this criterion must be verified following the documentation of the susceptibility testing obtained from the specimen collected during the surgical procedures at baseline. The verification will occur between study Day 2 and Day7.
4. All patients must undergo a 1-stage revision procedure.
5. IRB or IEC approved, signed and dated ICF. ICF will be obtained from each patient before participation in this research study. If any patient is unable to give consent, it may be obtained from the patient?s next of kin or legal representative in accordance with local laws and regulations.
6. Willing and able to comply with scheduled visits, up to 6 week treatment with study antibiotics, laboratory tests, and other study procedures.
7. Patient entitled to Health System benefits or other such benefits. |
1.Varones o mujeres > o =18 y = o <80 años, de > o = 40 kg de peso, con IMC < 35 y diagnóstico de IPA crónica (de más de 4 semanas, pero menos de 24 meses de duración) que exija intervención quirúrgica de una fase, y al menos UNO de los siguientes signos y síntomas clínicos:
a. Dolor articular
b. Derrame
c. Eritema y sensación de calor en el sitio del implante
d. Intervalo de movimientos limitado en la articulación afectada
2.Muestras microbiológicas intraoperatorias: durante la cirugía de resección, deberán enviarse 5 muestras quirúrgicas distintas (mínimo 3) obtenidas para su cultivo y pruebas de sensibilidad. Estas muestras deberán obtenerse de lugares diferentes, como por ejemplo: ligamento capsular, membrana sinovial, membrana acetabular, sinovio y líquido sinovial, con instrumentos diferentes. Como mínimo, 2 de las muestras quirúrgicas deberán tener un resultado positivo. Si una punción preoperatoria revela la presencia de un patógeno aceptable (Gram+), se admitirá la identificación de un solo patógeno durante la cirugía, similar al identificado anteriormente.
3.Presencia documentada de bacterias Gram positivas como únicos patógenos causales de la infección.
Nota: este criterio deberá ser verificado tras obtener los resultados de la prueba de sensibilidad realizada con las muestra recogidas durante la cirugía. La verificación tendrá lugar entre los días 2 y 7 del estudio.
4.Todos los pacientes deberán someterse a una cirugía de revisión de 1 fase.
5.Impreso de consentimiento informado aprobado por el Comité ético de la investigación clínica (CEIC), firmado y fechado. El consentimiento informado se obtendrá de cada paciente antes de iniciar su participación en este estudio de investigación. Si un paciente no puede otorgar su consentimiento, éste podrá obtenerse del familiar más cercano o del representante legal del paciente, según se estipule en las normativas y en la legislación vigentes.
6.Los pacientes deberán tener la voluntad y posibilidad de acudir a las visitas programadas, seguir el tratamiento con los antibióticos del estudio durante un máximo de 6 semanas, y someterse a los análisis de laboratorio y a otros procedimientos del estudio.
7.Pacientes con derecho a los beneficios del sistema de salud o a otros beneficios similares. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concerning women of childbearing age:
- intake of oral contraceptives (estroprogestins and progestins),
- unability to use adequate mechanical contraceptive precautions,
- a positive pregnancy test result within 72 hours prior to randomization,
- pregnant, or are currently breastfeeding and unwilling to discontinue breastfeeding during therapy.
2. Patients with a prosthetic joint infection caused by: Gram-negative, mixed Gram-negative and Gram-positive, fungal, or mycobacterial microorganisms. If a previous radiologically guided puncture has revealed the presence of a Gram-negative microorganism, the patient must not be enrolled in this study.
3. Platelet count less than 100×103/mm3 at the time of the examination performed during the screening period.
4. Hemoglobin < 9 g/dL at the time of the examination performed during the screening period.
5. Infection affecting several joints.
6. Rheumatological disease (e.g., rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, etc.)
7. Previously diagnosed immune function disease(s) (e.g., AIDS), neutropenia (neutrophils < 1000/mm3).
8. Alcoholism or substance abuse sufficient, in the investigator?s judgment, to prevent treatment adherence to the study drug and/or follow-up.
9. Patients currently in peritoneal dialysis or receiving another treatment for renal failure (e.g., hemofiltration, CVVH).
10. Liver failure with alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) and/or total bilirubin levels < or = 5 times the upper limit of normal.
11. Patients with other concurrent serious infections such as: endocarditis, meningitis, or central nervous system (CNS) infections, decubitus and ischemic ulcers with underlying osteomyelitis, necrotizing fasciitis, gas gangrene. If suspected, these diagnoses must be ruled out prior to enrollment in the study.
12. Previous randomization in this protocol.
13. Not expected or not likely to survive for the entire duration of the treatment period and TOC (12 months after the end of treatment).
14. Hypersensitivity to the study drugs or their excipients,
15. Identification of a pathogen resistant to the investigational drugs.
16. patients treated with a protease inhibitor (e.g. indinavir, ritonavir), or with delavirdine, or with nevirapine,
17. Patients treated or having been treated within two weeks prior surgery with an MAOI (A or B), an antiserotonergic drug, a tricyclic antidepressant, an agonist of 5HT1-receptor (triptan), a direct or indirect sympathomimetic drug (including adrenergic bronchodilator, pseudoephedrin, phenylpropanolamin), a vasopressor (adrenalin, noradrenalin), dopaminergic drug, pethidin or buspirone,
18. Patients with a degenerative neurological disease (Parkinson?s disease, multiple sclerosis, Alzheimer?s disease, etc.).
19. Patient presenting an uncontrolled hypertension, a pheochromocytoma, a carcinoid syndrome, a hyperthyroidism, a bipolar depression, a dysthymic schizophrenia, an acute confusional state, pophyria or a history of retrobulbar optic neuritis,
20. Patient who is participating or has participated in a clinical trial in the month prior to the study screening visit. |
1.Para mujeres en edad fértil:
-uso de anticonceptivos orales (estroprogestinas y progestinas),
-incapacidad para utilizar métodos anticonceptivos mecánicos adecuados,
-resultado positivo en una prueba de embarazo realizada en las 72 horas anteriores a la aleatorización,
-embarazadas o en periodo de lactancia, que no acepten suspender la lactancia durante el tratamiento.
2. Pacientes con infecciones de prótesis articulares causadas por microorganismos Gram negativos, mezcla de Gram negativos y Gram positivos, hongos o micobacterias. Si una punción radioguiada anterior ha revelado la presencia de microorganismos Gram negativos, el paciente no podrá participar en este estudio.
3.Recuento de plaquetas inferior a 100×103/mm3 en el momento de la exploración realizada durante el periodo de selección.
4.Hemoglobina < 9 g/dl en el momento de la exploración realizada durante el periodo de selección.
5.Infección en más de una articulación.
6.Enfermedad reumatológica (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, etc.).
7.Enfermedad inmunitaria diagnosticada con anterioridad (p. ej., sida), neutropenia (recuento de neutrófilos < 1000/mm3).
8.Alcoholismo o drogodependencia que, a criterio del investigador, pueda impedir el cumplimiento del tratamiento del estudio o del seguimiento.
9.Pacientes sometidos a diálisis peritoneal o que reciban otros tratamientos para la insuficiencia renal (p. ej., hemofiltración, CVVH).
10.Insuficiencia hepática con valores de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total < o = 5 veces el límite superior de la normalidad.
11.Pacientes con otras infecciones graves concurrentes como por ejemplo, endocarditis, meningitis o infecciones del sistema nervioso central (SNC), escaras y úlceras isquémicas con osteomielitis, fascitis necrotizante o gangrena gaseosa subyacentes. Si existe sospecha de alguno de los anteriores, deberá excluirse su diagnóstico antes de la inclusión en el estudio.
12.Aleatorización previa en este protocolo.
13.Pacientes que no se espere o que haya pocas posibilidades de que sobrevivan durante todo el período de tratamiento y TOC (12 meses después del final del tratamiento).
14.Hipersensibilidad a los medicamentos del estudio o a sus excipientes.
15.Identificación de un patógeno resistente a los fármacos del estudio.
16.Pacientes tratados con un inhibidor de la proteasa (como indinavir, ritonavir), o con delavirdina o nevirapina.
17.Pacientes que reciban o hayan recibido tratamiento en las dos semanas anteriores a la cirugía con un IMAO (A o B), un fármaco antiserotoninérgico, un antidepresivo tricíclico, un agonista de los receptores 5HT1
(triptano), un fármaco simpaticomimético directo o indirecto (incluidos, los broncodilatadores adrenérgicos, la seudoefedrina y la fenilpropanolamina), un vasopresor (adrenalina, noradrenalina), un fármaco dopaminérgico, petidina o buspirona.
18.Pacientes con una enfermedad neurológica degenerativa (enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, etc.).
19.Pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, síndrome carcinoide, hipertiroidismo, depresión bipolar, esquizofrenia distímica, estado de confusión aguda, porfiria o antecedentes de neuritis óptica retrobulbar.
20.Pacientes que estén participando o hayan participado en un ensayo clínico durante el mes anterior a la visita de selección del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary endpoint will be the cure rate at 12 months post treatment (Test Of Cure) in the modified intent-to-treat population at the visit at the hospital. Patients will be declared cured if clinical signs of infection are normalized. |
| El criterio de valoración principal será la tasa de curación clínica 12 meses después del final del tratamiento (TOC) en la población por intención de tratar modificada (ITTm) durante la visita al hospital. Se declarará curados a los pacientes cuyos signos clínicos de infección se hayan normalizado. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 month after the end of treatment. |
| 12 meses tras el final del tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints will be:
1. The cure rate at 12 months post treatment in the modified intent-to-treat population. Patients will be declared cured if radiological and biological signs of infection are normalized.
2. The cure rate at end of treatment, 6 months and 24 months post treatment in the modified intent-to-treat population and the per-protocol population, as well as at 12 months for the per-protocol population. Patients will be declared cured if clinical, radiological and biological signs of infection are normalized.
2. Safety assessment in the safety population. |
Los criterios de valoración secundarios serán:
1. La tasa de curación 12 meses después del final del tratamiento (TOC) en la población por intención de tratar modificada (ITTm) durante la visita al hospital. Se declarará curados a los pacientes cuyos síntomas radiológicos y analíticos de infección se hayan normalizado.
2. La tasa de curación al FDT, y 6 y 24 meses después del tratamiento en las poblaciones ITTm y por protocolo (PP), y a los 12 meses en la población PP. Se declarará curados a los pacientes cuyos síntomas clínicos, radiológicos y analíticos de infección se hayan normalizado.
3. Evaluación de seguridad en la población de análisis de la seguridad. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. For the modified intent-to-treat population: at 12 months after the end of treatment.
2. For the modified intent-to-treat population: at end of treatment, 6 months and 24 months.
For the per-protocol population: at end of treatment, 6 months, 12 months and 24 months.
3. During the hospitalization period starting the surgery and then at each phone call to the patient and at each visit until the end of the study (24 months after the end of the treatment). |
1. Para la población mITT (intención de tratar modificada): a los 12 meses tras el final del tratamiento
2. Para la población mITT (intención de tratar modificada): al final del tratamiento, 6 meses y 24 meses
Para la población por protocol: al final del tratamiento, 6 meses, 12 meses y 24 meses
3. Durante la hospitalización previa a la cirugía y en cada llamada telefónica al paciente y cada visita hasta el final del estudio (24 meses tras el final del tratamiento) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Patient Last Visit |
| Ultima visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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